MB49 - 膀胱癌鼠肿瘤模型

作者：

Erin Trachet | 科研总监

日期：

2019年4月

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膀胱癌是最常见的泌尿道癌症之一，据国家癌症学会称，美国2018年膀胱癌新增病例约80,000，死亡病例达到18,000。通常，膀胱癌患者的手术或治疗选择有限。传统的化学疗法无效，并且外科手术通常用于诊断膀胱癌并确定癌症是否已扩散到（侵入）膀胱壁的肌肉层。如果是浸润性膀胱癌，可能需要切除全部或部分膀胱，从而给患者带来长期的不良影响。为了满足对膀胱癌治疗进展的需求，FDA在2018年加快了对两种检查点抑制剂Keytruda和Tecentriq的批准。

稳定的增长和对免疫治疗的日益关注催生了对不断研发和优化具有所需生长动力学和对免疫调节剂反应的同基因小鼠肿瘤模型的需求。科文斯对其中一种膀胱癌模型MB49进行了表征以支持这些药物的研发。 MB49细胞（尿路上皮癌）源自C57BL/6小鼠，将原代膀胱细胞暴露于DMBA (7,12-二甲基苯并[a]蒽）24小时，然后进行培养。[1]

MB49基线肿瘤免疫特征

如下所述，MB49被认为具有冷性肿瘤表型，CD8+和CD4+ T细胞浸润水平极低（ <3%）并存在大量免疫抑制性骨髓群体（〜65%），请参见图1。初步免疫调节治疗数据显示出轻度反应，进一步支持了冷性肿瘤表型，并表明该模型具有对免疫刺激剂产生反应的潜力，也许与其他药物联合使用可能效果最好。因此，MB49被定位为功能强大的免疫肿瘤学模型，在药物研发中具有重要的用途。

MB49肿瘤的平均和个体生长

皮下MB49肿瘤的体内倍增时间大约为四天，这一适中的生长速度可以促进长达三周的给药窗口，以使测试试剂引发其抗肿瘤活性。（图2A）。图2证实了与同种型对照（图2C）相比的平均肿瘤体积（图2A）和未治疗对照肿瘤的个体肿瘤体积（图2B）。未观察到差异。

MB49对检查点抑制剂治疗的反应

评估了该模型对常用检查点抑制剂抗体、抗mCTLA-4、抗mPD-L1或抗mPD-1的反应（图3）。一旦肿瘤形成（〜100mm3），便开始使用所有受试药物。用抗mPD-L1、抗mPD-1和抗mCTLA-4治疗显示出相似的温和抗肿瘤活性，与同种型对照组相比，肿瘤生长延迟约2.5天。但是，用抗mPD-L1、抗mPD-1和抗mCTLA-4治疗确实产生了20%、20%和40%的推定反应者。这些治疗方法的明显效果可与候选分子联合以实现累加或协同改善。

MB49对共刺激抗体治疗的反应

另外还评估了MB49对共刺激分子抗mCD137和抗mGITR的反应，发现其与图3中所示的反应具有相似的活性水平（参见图4A-D）。抗mCD137治疗产生了轻度的抗肿瘤活性，并有3.5天的肿瘤生长延迟和20%的推定反应者。用抗mGITR进行治疗的抗肿瘤活性最低，并有0.9天的肿瘤生长延迟和20%的推定反应者。但是，有限的活性为联合治疗提供了很大的改善空间。