GL261-luc：免疫疗法和放射疗法模型

作者：

科学研发副总裁Maryland Franklin博士

日期：

2017年2月

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多形胶质母细胞瘤(GBM)是一种最具侵袭性的脑癌。“绿带运动”肿瘤在具有相当免疫抑制性的肿瘤微环境和相对免疫弱化的中枢神经系统内生长。对于确诊患有GBM的患者，传统疗法（包括放疗、化疗和手术）的预后仍然很差。

免疫治疗药物提供了另一种治疗方法，旨在增强免疫系统以根除疾病。过去，由于血脑屏障阻碍治疗，抗体疗法在GBM中的使用受到了限制。然而，对免疫肿瘤药物的研究可以克服这一限制，因为可能只需要免疫细胞穿过血脑屏障即可。这类药物的临床前测试需要使用一组独特的临床前模型，这些模型采用具有免疫能力的小鼠以及将肿瘤细胞原位放置在脑内。科文斯使用原位GBM模型已有超过12年。

GL261是最常用的同基因鼠神经胶质瘤模型之一。我们利用最尖端的成像能力，通过利用表达荧光素酶（GL261-luc2，Caliper Life Sciences）的GL261细胞系进一步审视该模型的药理学。这可以通过生物发光成像（BLI）对肿瘤的生长以及对大脑内治疗的反应进行体内的纵向可视化。

科文斯已经获得了Xstrahl的小型动物放射研究平台（SARRP），该平台可对大脑进行聚焦射线放射，从而使小鼠的其余部分（包括对产生免疫反应至关重要的次要淋巴器官）都免受损害。

图1：原位GL261-luc：大脑中BLI随时间变化的信号

我们已经利用GL261-luc模型来测试有无免疫检查点抑制剂抗体抗PD-1的聚焦放射。作为第一步，我们测试了两个单独剂量的局部放射以确定组合研究的最佳剂量。我们观察到，单剂量15Gy导致整体BLI信号急剧下降（图1，红线），并且在该模型中具有治愈作用（100%的小鼠在植入后60天没有肿瘤）。单剂量10Gy导致中度肿瘤淤滞，随后肿瘤迅速生长（图1，蓝线），在研究第42天仅具有中等活性，存活率为25%。因此，在后续研究中，我们使用了单剂量的10Gy，联合和不联合10mg/kg的抗PD-1抗体，并监测了疾病的进展和BLI的治疗效益。

图2说明了每组代表性小鼠的BLI追踪。量化每个的小组均值并以图形表示（图3）。此外，还计算了基于发病率和死亡率终点的总体生存率（图4）。数据总和表明，单独使用局部放射或抗PD-1抗体可带来一些额外好处，并且联合两种疗法的抗肿瘤活性得到改善（100%的存活率，超过60天）。