C1498：小鼠急性骨髓性白血病（AML）模型

作者：

Dylan Daniel博士，科研总监

日期：

2017年4月

急性粒细胞性白血病（AML）是一种快速进展的髓样白细胞恶性肿瘤。到2017年，美国估计将有21,380例新增AML病例，并将有10,590例死亡。AML是由最初在骨髓中去分化或未分化的髓样白细胞过度增殖引起的。随着疾病的进展，血液和其他次要淋巴器官中会发现AML原始细胞。包括贫血和白细胞减少症在内的症状是由于增殖的AML细胞抑制了骨髓中的正常造血作用所致。AML以大量的复杂亚型为特征，这些亚型由基因组改变和基因表达谱定义。对于可以耐受这些疗法的患者，治疗通常从强化化疗开始，然后进行同种异体骨髓移植（BMT）。对于通常无法耐受强化化疗或BMT的老年AML患者，需要采取不太会使人衰弱的治疗方案，包括免疫疗法。

C1498是在C57BL/6小鼠中自发出现并在同系小鼠中生长活跃的鼠类AML细胞系。 科文斯的C1498系列已采用萤光素酶和mCherry，可以分别通过生物发光成像（BLI）监测全身肿瘤的生长以及通过流式细胞仪定量分离组织中的肿瘤负荷。根据BLI监测，将C1498-luc-mCherry静脉植入同系C57BL/6小鼠中会导致细胞进行性生长（图1A），在疾病进展过程中在长骨（骨髓）和其他播散部位明显可见信号（图1B）。

生存（发病率/死亡率）动力学（图2A）显示中位生存期约为23天；但小鼠在疾病进展过程中没有体重减轻（图2B）。

尸检时评估宏观肿瘤负荷（表1）。宏观肿瘤最常见的部位是肝脏、淋巴结、卵巢和脊柱。通过利用C1498细胞系中的mCherry表达，可以在动物尸体剖检时通过流式细胞仪分析组织肿瘤负荷。图3中显示了用于量化淋巴结中mCherry+ AML细胞的代表性设门方案。在第21天，AML肿瘤占淋巴结、卵巢和肝脏中总细胞的百分比很高（表2）。

针对AML的免疫疗法的多项临床试验正在进行，包括使用抗PD-1或抗PD-L1检查点抑制剂进行的超过15项试验。据报告，C1498在细胞培养物中表达低水平的PD-L1，但在体内显著上调PD-L1的表达。1体内PD-L1的表达使模型对PD-1阻断的肿瘤生长延迟敏感。这伴随着AML患肝中CD4+和CD8+ T细胞浸润的显著增加。这些公开的数据表明，C1498-luc-mCherry将是测试带有检查点抑制剂的联合免疫疗法的理想模型。

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