コーヴァンスはまもなくへLabcorp药物开发
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掲载日：2021年3月
投稿者:艾琳Trachet理学士|サイエンティフィック・ディベロップメント部門アソシエイトディレクター
肺癌は高度频度で体内他他部位に転移転移ますますますますますますますますますな领域ののつは脳で危険な领域のが脳ででと均均大大に短くなります。不错に短くなります。不错に，こうしたははは。にこの合并症を発症しますますますますしますますは4期のでで生物します.4期间.4期间.4期间.4期间.4期间，平衡余命は通知1年未満です1。现处于のところ脳転移に特价の标的疗法は，血液脳关键词多重の细胞薬やや体ベースのに対するに対するに対するがとなる可爱性ありますとなる可口がありますとが肿疡やありありますがが肿疡やあり。る治疗法です，生活率の全体的な増加小さく（4〜6か月程度质非常乏しくなる恐れがあり非常2。明らかに,この重度の疾病にはより効果的な治療が必要です。これまでの研究文献は,原発腫瘍の存在下での転移性脳疾患の評価を容易にする前臨床オンコロジーモデルをほとんど明らかにしていません。この必要性を認識し,コーヴァンスの前臨床オンコロジー(PCO)は直接頭蓋内移植を介して転移性脳疾患に対処するだけでなく,これを皮下の”原発”腫瘍と組み合わせて両部位における治療への反応を効果的に評価できるようにする2つの異種移植モデルを開発しました。
さらに,両方の移植部位での標的療法の薬物動態や薬理(PK / PD)を同時に評価できることが重要です。標的療法による治療は,浸透率と吸収率が大幅に異なる可能性があり,どちらの組織でもPK / PD評価が変化します。脳内特有の環境と血液脳関門の存在が障壁になることを考えると,2つの部位を比較できることは,発生した転移性疾患と原発腫瘍に対する治療の影響を評価するための強力な手段になり得ます。
PCOは2つのヒト非小細胞肺癌細胞株NCI-H 1975 - lucおよびPC-9-lucの二重疾患誘発パラメータを最適化しました。両方の細胞株はルシフェラーゼでトランスフェクションされており,生物発光画像法(BLI)により,頭蓋内に移植された細胞の疾患の進行を監視できます。皮下の”原発”腫瘍は,信号の重複を防ぐために保護されます。動物が関わるすべての研究は,IACUCプロトコルの審査と承認が得られたAAALAC認証取得済み施設で,動物倫理規制に従って実施されました。
NCI-H1975-Luc
nci-h1975-lucは女性のの非からから取得されましたから株は，egfr-l858r / t790mのの変异状态，研究者らの关联性を集めいます.t790mが获得し突然変异は，承认を受けたegfr阻害物质への耐性持つnsclc患者患者様50〜60％に见られますしたがって，このこのは，発生した変异の変変変，不可能量的に料するの変変，不可能的に含量化合物。结合する化合物などの次世代EGFR阻害物质の评価に适しています.NCI-H1975-luc的のEGFR発现プロフィールは，EGFRを标的とした低分子の血液脳关门浸透の评価を可能にするため，二重移植评価は复のモデルに评価はのますううことができます。たとえば，転移性疾患のbliモニタリングににのキャリパー测定性を肿疡キャリパーキャリパーととたり，またはと比较できます。
このモデルの過去の腫瘍増殖と同様に,皮下腫瘍体積の倍加時間は約7日,通常は移植後約25日で評価サイズ(~ 900毫米3.)に達します(図2)。予想通り,モデルは頭蓋内に移植された場合も同様に信頼性が高く,BLIで計算された腫瘍体積の倍加時間は1.6日です(図1および画像1)。
図1:転移性疾患の進行に対するNCI-H1975-Luc平均BLI信号
図2:NCI-H1975-Luc平均原発(SC)腫瘍増殖
画像1：転移性脳疾患の进行におけるnci-h1975-lucのの的な画像
PC-9-Luc
1989年PC-9-Lucはに男性の肺腺癌の患者様から分離されました。PC-9-Lucは、ゲフィチニブおよび他の EGFR チロシンキナーゼ阻害剤に非常に敏感であると報告されています。しかし、PC-9-Luc 細胞を EGFR 阻害剤に長期にわたって曝露すると、T790M 変異と耐性細胞株の獲得に至る可能性が示されています。PC-9-Luc モデルは、T790M 変異の進展、変異を予防するための潜在的な治療、または耐性細胞株定着後の治療を評価する際に有益です。NCI-H1975-Luc 細胞株と同様に、コーヴァンスは、原発腫瘍と転移性脳疾患の両方の評価を可能にする二重移植パラメータを開発しました。
このモデルの过去の肿疡と同様に，皮皮肿疡体育积倍加时间は约4日，通讯は移植约20日で评価サイズ（~1000mm3.)に達します(図4)。予想通り,モデルは頭蓋内に移植された場合も同様に信頼性が高く,BLIで計算された腫瘍体積の倍加時間は2.6日です(図3および画像2)。
図3：転移性疾患疾患进行に対するpc-9-luc平台bli信号
図4：PC-9-LUC平台原発（SC）肿疡増殖
画像2:転移性脳疾患の進行におけるPC-9-Lucの代表的な画的像
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参照
1Ho Jeong Lee, Masaki Hanibuchi, Sun-Jin Kim, Hyunkyung Yu, Mark seungook Kim, Junqin He, Robert R. Langley, François Lehembre, Urs Regenass, and Isaiah J. Fidler。实验人类治疗乳腺癌和肺癌脑转移小鼠macitentan,双重的内皮素受体拮抗剂,结合紫杉醇(パクリタキセルと組み合わせたエンドセリン受容体の二重拮抗薬であるマシテンタンによる,マウスにおける実験的ヒト乳癌および肺癌脳転移の治療)。神经肿瘤防治杂志。2016年4月18(4):486 - 496。
2Cairncross JG, Kim JH, Posner JB。辐射治疗脑转移(脳転移に対する放射線療法)。安神经。1980年7(6):529 - 541。
注：すべての動物管理および使用は,AAALAC認定を取得した施設にてIACUC手順の審査および承認を経て動物倫理規制に従い行われました。
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