非小細胞肺癌のモデル

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肺癌(小細胞と非小細胞の両方を含む)は,男性と女性の両方で2番目によく見られる癌です。新たなすべての癌のうち,肺癌は14%を占めます。米国癌協会は(美国癌症协会),2018年の米国での肺癌について,次のように予測しています。

• 新たな発症は約234030件(男性121680件,女性112350件)
• 肺癌による死亡は約154050件(男性83550件,女性70500件)

肺癌には主に2種類あります。非小細胞肺癌(NSCLC)と小細胞肺癌(SCLC)です。非小细胞肺癌は肺癌の症例の近85%くを占めます。肺癌は主に65歳以上の高齢者に発症がみられます。

総合的には,男性が生涯で肺癌を発症する確率は15人に1人程度です。女性の場合,そのリスクは17人に1人となります。これらの数値には,喫煙者と非喫煙者の両方が含まれます。喫煙者ではリスクは遥かに高くなり,非喫煙者の場合はリスクが低くなります。肺癌の発症率は,男性では過去数十年にわたって減少していますが,女性の件数が減少したのはここ10年間のみです。減少の理由としては,大規模な禁煙キャンペーンや,若年成人層がタバコを吸ってみたいと思わないようにする取り組みの影響が大きいとされています。

肺癌も,他のすべての癌の予後と同様に早期発見が大切です。早期に発見した場合は予後は非常に良好であり,治癒する可能性さえあります。しかし,多くの人は長年にわたり無症状で生活しているため,早期発見は困難です。

非小细胞肺癌の治療法としては,手術,放射線,化学療法,標的療法,免疫療法があります。ほとんどの場合,複数の治療タイプを組み合わせて使用します。この数年間に,FDAはいくつかの新しい標的療法や免疫に基づく療法を承認しています。これらの薬品は,細胞と動物モデルを使用し,数百時間にもわたって新規治療法を評価してきた前臨床研究の成果です。

非小细胞肺癌は,毎年診断される新しい症例の割合が高いことから,研究機関にとって大きな関心のある組織型です。標的療法は広く成功していますが,獲得耐性という繰り返し発生する問題があります。前臨床研究のニーズに応えるため、ラボコープでは、十分に最適化された非小細胞肺癌の株をいくつか用意しています（表 1 を参照）。この「注目のモデル」では、当社のよく使用される株について、いくつかピックアップして説明します。(当社の腫瘍モデルの全リストについてはこちらをクリック）。

表1:ラボコープが提供する非小細胞肺癌株

HCC827

HCC827は39歳の白人女性から分離された株です。この細胞株には,EGF遺伝子内にエクソン19の欠失が含まれています。¹臨床的に,この変異株はEGFR阻害物質に対する感度の強力な予測因子となります。前臨床モデルとして、この細胞株は新たな EGFR 阻害物質のスクリーニングに適しています。このモデルは、皮下（SC）インプラント後に最もよく使用されますが、コーヴァンスではこの株をルシフェラーゼでトランスフェクションしており、肺への直接移植後にも、生物発光画像化で疾患の進行を監視できるようにしています。腫瘍の増殖は、SC または同所性（OT）肺移植いずれかの後に確実となります。両方の移植部位における動物から動物へのばらつきはごくわずかであり、腫瘍容積は 8 日ごとに 2 倍となり（両方とも）、マウスは通常、埋め込み後約 30 日間で評価サイズ（~750mm^3.または09年5.0 e + p / s)に達します(図1、2 (SC)および3、4 (OT)を参照)。

皮下HCC827

図1:皮下HCC827平均腫瘍組織量

同所性HCC827

図3:同所性HCC827平均腫瘍組織量

図4:同所性HCC827体重の変化率(%)

NCI-H1975

NCI-H1975は非喫煙者の女性から樹立されました。この細胞株はL858R / T790Mの突然変異状態から,研究団体の関心を集めています。T790Mが獲得した突然変異は,第1および第2世代のEGFR阻害物質への耐性を持つNSCLC患者の50 - 60%に見られます。^1，2したがって,このモデルは,発生した変異の変化に関係なくEGFRに結合する化合物や,不可逆的に結合する化合物など,新たな第3世代のEGFR阻害物質の評価に適しています。また,このモデルは,治療への耐性を緩和することを目的としたEGFR阻害物質を使用する併用療法を評価する際にも役立ちます。モデルの皮下腫瘍の増殖は確実で安定しており,腫瘍容積は3 - 4日ごとに倍増して,通常は移植から約15日で評価サイズ(~ 750毫米^3.5)に達します(図および6を参照)。

皮下NCI-H1975

図5:皮下NCI-H1975平均腫瘍組織量

図6:皮下NCI-H1975体重の変化率(%)

また,NCI-H1975株はルシフェラーゼでトランスフェクションされており,生物発光画像化で疾患の進行を監視できます。肺から脳への転移をシミュレーションするために,この株を頭蓋内に埋め込み,臨床環境と同様に放射線で治療しました。対照腫瘍の増殖は非常に速く,動物は14日目には進行性疾患の兆候を示し(体重減少),死亡にいたるまでの平均日数は22日でした。ただし,このモデルでは放射線療法が非常に効果的で,全体の寿命が160%伸び,部分的なレスポンダーが88%増加しました(図7および図8を参照)。

図7:頭蓋内NCI-H1975平均腫瘍組織量

図8:頭蓋内NCI-H1975体重の変化率(%)

1982年NCI-H460はに白人男性の胸膜液から分離されました。写明ATCCの特性に基づいており,この細胞株は健康な組織に近いレベルでp53 mRNAを発現し,野生型EGFRを発現します。しかし,H460にはNSCLCにありがちな変異喀斯特遺伝子も存在するため,標的療法への耐性に関連付けられる可能性があります。また,H460にも変異PI3CAが存在します。^3.これらの遺伝的変異により,このモデルはEGFRおよびmTORの併用療法の研究だけでなく,治療反応または耐性に対する喀斯特変異の評価にも適しています。当社ではこのモデルを内部で使用し,ドセタキセルなどの化学療法を評価してきました(図9および10を参照)。ドセタキセル療法への耐性は良好でしたが,効果がなく,大きな改善の余地が残りました。対照皮下腫瘍の増殖は確実で安定しており,腫瘍容積は1 - 2日ごとに倍増し,通常は移植から約11日で評価サイズ(~ 750毫米^3.)に達します(図9および10を参照)。

皮下NCI-H460

図9:皮下NCI-H460平均腫瘍組織量

図10:皮下NCI-H460体重の変化率(%)

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