MM.1S:多発性骨髄腫のモデル

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2017年には,多発性骨髄腫の新規症例数は約30000件,そしてそれによる死亡者は13000人近くになると予想されています。しかし,多発性骨髄腫は比較的まれな種類の癌で,生涯リスクは143人に1人(0.7%)です。多発性骨髄腫と診断されるリスクは年齢とともに上昇し,多くは65歳以上です。女性よりもわずかに男性の方が発症率が高く,アフリカ系アメリカ人では発症する可能性が他の人種より約2倍高くなっています。けれども,多発性骨髄腫と診断される最大のリスク要因は,その時点ですでに形質細胞疾患を患っているという点です。意義不明の単クローン性高免疫グロブリン血症(开战)または孤立性形質細胞腫の患者様は,やがて多発性骨髄腫を発症します。

多発性骨髄腫は,骨髄内で最終分化し,抗体を産生する形質細胞の蓄積を特徴とするB細胞クローン悪性腫瘍です。骨髄腫細胞内の突然変異,そして様々なサイトカインや成長因子との関わりにより,侵襲性と薬剤耐性が高く,ほとんどの場合,患者様は病気の最終段階まで無症状です。また骨(特に脊椎)に局在する傾向にあります。現在の治療法としては,ドキソルビシンとデキサメタゾンをボルテゾミブと併用する方法が一般的で,ボルテゾミブを使用すると全奏効率が約50%にまで上昇します。¹

MM.1Sは,多発性骨髄腫の新規治療法を評価する細胞株として広く使用されています功能。1S は 42 歳のアフリカ系アメリカ人女性に由来し、CD25、CD38、CD52、CD59 を発現することが記録されています。ほかにも糖質コルチコイド受容体を発現し、デキサメタゾンに感受性を示すことが知られています。²在活的有机体内での疾患進行をより効率的にモニタリングするため,コーヴァンスはMM.1S株をルシフェラーゼでトランスフェクトしました(MM.1S-pMMP-LucNeo)。生物発光イメージング(BLI)を使用することで,播種性疾患の経時的な進行状態を観察し,マウスにおける再現性のある在活的有机体内増殖を発見することができます(図1および2)。

図2:NSGマウスにおけるMM.1S-pMMP-LucNeoヒト多発性骨髄腫:疾患の進行を示す典型的な画像——対照群

総腫瘍量の平均BLIシグナル

SCIDベージュマウスでは,平均腫瘍量倍加時間は~ 2日(図3),死亡率/罹患率エンドポイントに達するまでの平均時間は35 - 45日です功能。1S-pMMP-LucNeo モデルをさらに最適化するため、より侵襲性の高い疾患発症を示す NSG マウス株での増殖の特性を明らかにしました（SCID マウスにおける移植後 7 日と 15 日との比較）。NSG マウスでは、腫瘍量倍加時間は ~1.8 日（図 4）、エンドポイントに達するまでの平均時間は ~21 日で、これは SCID ベージュマウスで観察された全生存期間の約半分でした。

図3:SCIDベージュマウスにおけるMM.1S-pMMP-LucNeoヒト多発性骨髄腫:総腫瘍量の平均BLIシグナル

体重変化の平均%

調査したすべてのマウス株において,被検動物は研究期間を通じて比較的無症状であり,疾患の後期段階まで症状を示しませんでした(図5および6)。これは,ヒトにおける症状の現れ方に似ています。マウスにおける一般的な後期の臨床症状としては嗜眠や麻痺が挙げられます。これらの動物のBLIでは,脊椎,長骨,下顎骨においてシグナルの局在が見られました。このモデルの疾患進行に対するボルテゾミブ単剤(Velcade^®)の効果は限定的でした。このことは,ボルテゾミブを他の薬剤と併用投与した場合に治療に対する反応が改善されることを示す,診療所でのデータに類似しています功能。1S モデルは、その再現性や、疾患の進行と反応に関するトランスレーショナルな側面を考えると、新しい単剤治療や合剤の評価プラットフォームとして利用できるでしょう。

図5:SCIDベージュマウスにおけるMM.1S-pMMP-LucNeoヒト多発性骨髄腫:体重変化の平均%