卵巢癌临床前评价的同基因模型yaboapp体育官网

卵巢癌被认为是一种相对罕见的妇科恶性肿瘤，但由于在疾病早期出现的非特异性症状，其死亡率最高。这导致大多数妇女被诊断为晚期疾病。在美国，卵巢癌的发病率约为每年22000例，每年导致约14000人死亡。

尽管在癌症治疗和外科手术方面取得了一些进展，但卵巢癌治疗方面的进展却很少对这一患者群体产生有意义的影响。虽然最初的应答率很高，但超过80%的患者在一线治疗后会复发，超过50%的患者在确诊后5年内死亡。

在Covance，我们建立了ID8小鼠卵巢癌模型yaboapp体育官网临床前同基因模型可用于跟踪和监测疾病进展和治疗结果。我们的模型依靠腹腔内输送表达荧光素酶的ID8细胞来模拟人类疾病的各个方面。植入后体内ID8-luc细胞的肿瘤倍增时间为7-8天，中位总生存期约为40-50天。在这个模型中没有观察到体重随时间的减轻。然而，由于晚期疾病相关的腹膜腹水积聚，体重增加是常见的（图1A、B、C）。

F级搞笑。1： C67BL/6小鼠ID8-luc模型的体内评价

腹水的免疫表型评价

临床观察包括腹水在更晚期的疾病状态下积聚导致的腹部扩大。尸检发现腹腔内实性肿瘤结节，包括胰腺、肝脏、脾脏和腹壁。

了解同基因模型的免疫细胞分布是模型选择的一个重要方面。因此，我们评估了免疫表型并发现大量的B细胞、粒细胞源性抑制细胞（G-MDSCs）以及M1和M2肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。目前正在对观察到的实体瘤结节进行进一步评估。

图2:ID8-luc移植小鼠腹水免疫分型

对免疫检查点抑制剂的反应

为了确定模型是否对免疫检查点抑制有反应，我们从肿瘤细胞植入后7天或14天开始检测抗mPD-1、抗mPD-L1和抗mCTLA-4抗体。与许多实体同基因肿瘤模型一样，我们发现对这些疗法的反应因治疗开始的时间而异。在图3A和3B中，我们显示在肿瘤细胞植入后7天开始用抗-mPD-1或抗-mPD-L1抗体治疗导致肿瘤完全消退，使得该分期时间不适合药物组合工作。相反，该模型对抗mCTLA-4治疗似乎不耐受。此外，我们观察到，当研究在第7天开始时，一小部分对照肿瘤会自发消退。

图3：腹腔内ID8 luc：随时间变化的平均和个体全身BLI信号

在一项后续研究中，我们将治疗的开始时间推迟到肿瘤细胞植入后14天，并且没有看到对照肿瘤的自发消退。我们还观察到抗mPD-1或抗mPD-L1治疗的总体应答率的调节。然而，这些抗体似乎仍然产生了“要么全有要么全无”的治疗反应。此外，将抗体剂量从10mg/kg降低到5mg/kg不会对这些药物的抗肿瘤活性产生实质性影响（图4）。未来的工作将评估抗体剂量的进一步延迟，以确定我们是否可以继续降低这些检查点抑制剂的单剂活性。

在生物技术和制药界，卵巢癌是药物发现和开发的一个活跃领域。联系人Covance并与我们的一位科学家讨论如何帮助您提供支持决策的数据，以推动您的计划。