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Pymt - 一种可移植的乳腺癌鼠模型
作者：
erin trachet |科学发展董事
DATE:
September 2019
乳腺癌仍然是全世界妇女中最多的危及生命的疾病之一。根据美国癌症协会，2017年美国女性，大约有253,000例侵袭性乳腺癌患者，导致41,000人死亡。[1]大约6-10％的新乳腺癌病例（15,000-25,000）被诊断为转移性（第四阶段）。但是，据认为，20-30％的乳腺癌将随着时间的推移变为转移性。[1]
动物模型可以是分析癌症发展和进展的非常强大的工具。其中一个例子是转基因多瘤中间T癌蛋白（Pymt）模型。Pymt的表达仅限于MMTV启动子/增强剂的乳腺，并导致小鼠经历从未血红素到恶性的肿瘤进展的四个不同阶段。这些阶段与人乳腺癌相当。除了与人乳腺癌的形态相似之处之外，MMTV-Pymt诱导的肿瘤中生物标志物的表达也与与人类差的人一致。这些包括雌激素和孕酮受体的丧失，以及ErbB2 / Neu（HER2）和Cyclind1在MMTV-Pymt肿瘤中的持续表达，因为它们在恶性阶段进行。[2]
Given the desperate need, and the uniqueness of the MMTV-PyMT model, Covance has developed and optimized a transplantable version of this model that’s derived from transgenic host mice (FVB/N-Tg(MMTV-PyVT)634Mul/J).
原发性乳腺脂肪垫肿瘤生长
用于可移植的MMTV-Pymt（Pymt）模型的原位原发性肿瘤生长动力学如图1所示。中值倍增时间为〜8天，肿瘤体积稳步增加，无明显肿瘤相关体重减轻。由于原发性肿瘤生长，由于动物被安乐死，注意到肺结节。生长速率允许4周治疗窗口评估抗肿瘤反应。
Pymt肿瘤的免疫分布
The baseline tumor immune composition was analyzed by流式细胞仪并且如图2所示。淋巴群具有平等的CD8分布+和CD4.+T细胞。虽然NK细胞具有相当大的存在，而B细胞和NKT细胞是最小的。肿瘤的大量骨髓群体主要由G-MDSC和M1-TAM表示。CD8的渗透+T细胞和NK细胞支持Pymt模型可能对免疫调节剂的响应性的理论。然而，在肿瘤微环境中也存在相当大的髓样抑制细胞。因此，我们测试了对免疫调节剂的反应（参见图3），以确定Pymt模型是否与免疫抑制的“冷”肿瘤或免疫响应性“温热”肿瘤更符合。
回应检查点封锁和焦辐射处理
To evaluate the anti-tumor response to immunomodulatory agents, mice bearing orthotopic PyMT tumors were treated with checkpoint blockade antibodies (anti-mPD-1, anti-mPD-L1, and anti-mCTLA-4) and焦辐射。用单孕检查点抑制剂治疗显示温和的响应，导致肿瘤生长延迟范围为3-6天，但没有肿瘤回归（图3）。原位Pymt肿瘤仅对含有检查点抑制剂的治疗略微敏感，留下了明确的联合治疗机会，以显示增加的益处。此外，该数据表明该模型适合更多的“冷”肿瘤谱。
除了检查点封锁之外，还认为焦束辐射是改变免疫抑制肿瘤微环境的有用治疗方法。此外，放射治疗是许多乳腺癌患者的常见疗法。Covance利用小动物辐射研究平台（SARRP; Xstrahl）以与患者放射治疗一致的方式向小鼠提供局灶性放射疗法。在该模型中，我们测试了5,10或20Gy的单一，焦辐射剂量，并发现它们是良好的耐受性和高效的。20和10Gy剂量均分别产生强大的抗肿瘤反应，分别具有100％和38％的完全响应者的发生率（图4）。基于该数据，将推荐单一剂量的5Gy焦辐射进行组合研究。
概要
可移植的Pymt是评估靶向乳腺癌的药物的一种非常有用的模型。该模型提供了研究群落利用模型模仿临床疾病的许多方面和复杂性的模型的能力。乳腺癌中的许多临床方法现在将免疫疗法和/或放射治疗纳入正在进行的临床试验的一部分。我们概述的数据表明，Pymt模型适用于具有检查点抑制剂或低剂量焦束辐射的组合研究。联系人了解有关我们提供的可移植的Pymt模型或其他乳腺癌模型的更多信息。
1美国癌症协会。乳腺癌事实与数据2017-2018。亚特兰大：2017年美国癌症协会。
2美国病理学杂志，Vol。163，2003年11月5日。DOI：10.1016 / S0002-9440（10）63568-7。
Note: Studies were performed in accordance with applicable animal welfare regulations in an AAALAC-accredited facility