MC38：一个immunoresponsive小鼠肿瘤模型

作者：

谢里·巴恩斯博士|董事，科学发展

马里兰富兰克林博士|副总裁，科学发展

日期：

2019年3月

大肠癌诊断在美国第四大最常见的癌症。大肠癌代表女性癌症相关死亡的第三大原因，男性的第二位。在2019年，超过145,000台。估计在美国结直肠癌新发病例将被诊断，并会发生51,000多名患者死亡。预防与过去几十年的早期检测的举措，具有完善的治疗方案一起，导致大肠癌的诊断和死亡人数减少。这些措施的五年生存率也提高到了64.9％，但生存的急剧下降对于那些患者的癌症未能及早发现。^[1]出于这个原因，新的治疗结直肠癌的发展是一个持续的需求。

免疫治疗的出现，必要同基因小鼠肿瘤模型与理想的生长动力学和响应于免疫调节剂，以进一步发展预先免疫肿瘤治疗。其中一个结肠腺癌模型，MC38，最大特点，科文斯，以支持这些药物的开发。MC38由以下长期暴露于致癌物质DMH（1,2-二甲基肼二盐酸盐）结肠肿瘤的C57BL / 6小鼠中分离。^[2]如下所述，MC38具有有利的响应简档提示肿瘤微环境中易于进行免疫激活免疫调节抗体。因此，MC38可以很好地成为一个强大的免疫肿瘤模型中药物开发显著的效用。

该体内皮下MC38肿瘤的倍增时间是约4天，生长速度适中这可有利于达到三周给药窗口测试试剂以引起它们的抗肿瘤活性。在研究中使用的模型来评价响应于通常使用的检查点抑制剂的抗体。图1显示了平均肿瘤体积（A）和单独的肿瘤体积未处理的对照肿瘤（B-F）相比，这些同种型对照，抗mCTLA-4，抗MPD-L1，或抗MPD-1处理。所有的测试剂加药一次开始肿瘤建立（〜100毫米³）。抗MPD-L1和抗MPD-1展示了最有意义的抗肿瘤活性，这三个关卡抑制剂，与在第22天约6和8天后的肿瘤生长的延迟，40％和50％推定的应答，和一个增加的时间至32 29天进展，分别比未处理的对照组。这些治疗的效果清晰可允许组合累加或协同改善与候选分子。

MC38到共刺激分子的抗mOX40和抗mGITR响应也进行了评价，我们发现不太可靠的抗肿瘤活性相比，在图1中示出的应答（参见图2A和图2B-E）。抗mOX40处理产生适度的抗肿瘤活性用51％中值ΔT/ΔC在第22天，10％的推定的应答者和肿瘤生长延迟为4.5天。治疗用抗mGITR具有抗肿瘤活性的最小量与72％的中值ΔT/ΔC在第22天，20％推定的应答者和2天肿瘤生长延迟的。然而，活动展示改进的余地的暗示存在用这些试剂为好，使MC38联合治疗与多种免疫调节剂的有吸引力的模型。

而放射治疗未在结肠癌通常使用的，它可以在某些情况下可以使用，例如试图手术前或在患者中可能不足够健康手术联合化疗缩小肿瘤。然而，在比较，辐射被直肠癌更频繁地使用。在科文斯，我们利用小动物辐射研究平台（SARRP，Xstrahl）提供焦点束辐射小鼠模型。在皮下MC38型号我们测试的任5,10或20Gy一个单一的，病灶剂量。我们在治疗后（图3）与5Gy的提供非常小的活性，10Gy的提供适度的活性，和20Gy提供大量活性中观察到的剂量反应的抗肿瘤活性。在后续工作中，我们测试在MC38肿瘤模型（图4）10Gy的辐射和抗MPD-1的组合。我们发现，该组合导致改善的抗肿瘤反应，并导致30％的肿瘤的存活者，而单一疗法无肿瘤的存活者。因此，MC38也是一个有吸引力的模型来测试与放射接近。

在MC38鼠结肠癌模型可被用作一个强大的临床前免疫肿瘤学模型。yaboapp体育官网我们的数据支持与放射，检查点抑制剂，共刺激分子或其他新的方法调查新的治疗组合使用这种工具的。请科文斯接触与我们有关如何MC38或者我们其他的同系车型的一个科学家讲，可用于你的下一个免疫肿瘤学研究。