MB49 - 膀胱癌鼠肿瘤模型

作者:

Erin Trachet，科学发展部主任

日期:

2019年4月

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膀胱癌是最常见的泌尿系统癌症之一，根据美国国家癌症协会(National cancer Society)的数据，2018年美国约有8万新病例和1.8万人死亡。通常，膀胱癌患者的手术或治疗选择有限。传统的化疗是无效的，手术经常被用来诊断膀胱癌和确定癌症是否扩散(侵犯)膀胱壁的肌肉层。当膀胱癌是浸润性的，可能需要全部或部分膀胱切除，给患者留下长期的不良影响。为了满足膀胱癌治疗进展的需要，FDA在2018年加快了两种检查点抑制剂Keytruda和Tecentriq的批准。

免疫治疗的稳步发展和人们对免疫治疗的兴趣需要不断的发展和优化同种小鼠肿瘤模型具有理想的生长动力学和对免疫调节剂的反应。其中一个膀胱癌模型，MB49.，以支持这些制剂的开发。MB49细胞(尿路上皮癌)来源于C57BL/6小鼠，该小鼠将原代膀胱细胞暴露于DMBA(7,12-二甲基苯[a]蒽)24小时后再培养

MB49基线肿瘤免疫谱

如下所述，MB49被认为是一种冷肿瘤表型，CD8+和CD4+ T细胞浸润水平非常低(<3%)，显著存在免疫抑制髓系人群(~65%)，见图1。初步免疫调节治疗数据显示轻微的反应，进一步支持冷肿瘤表型，并表明该模型有潜力对免疫刺激物产生反应，也许与其他药物联合最好。因此，MB49很好地定位为一个强大的immuno-oncology在药物开发中具有重要作用的模型。

MB49肿瘤的平均值和个体生长

的在活的有机体内皮下MB49肿瘤的倍增时间约为4天，一种中等的生长速率，可以促进达到三周的计量窗，用于试剂引发其抗肿瘤活性（图2a）。与用同种型对照处理的那些相比，图2说明了平均肿瘤体积（图2A）和单个肿瘤体积（图2B）（图2C）。没有观察到差异。

MB49对检查点抑制剂治疗的反应

评估该模型对常用检查点抑制剂抗体，抗mctla -4、抗mpd - l1或抗mpd -1的反应(图3)。一旦肿瘤建立，就开始给药(~100mm3)。与同型对照组相比，抗mpd - l1、抗mpd -1和抗mctla -4治疗显示出类似的、温和的抗肿瘤活性，肿瘤生长延迟约2.5天。然而，使用抗mpd - l1、抗mpd -1和抗mctla -4治疗确实分别产生20%、20%和40%推定应答。这些处理的明显效果可以允许添加或协同改进与候选分子的组合。

MB49对共刺激抗体治疗的反应

还评估了MB49对共刺激分子抗MCD137和抗MgTTR的响应，发现与图3中所示的响应相比具有相似的活性水平（参见图4A-D）。抗MCD137治疗产生温和的抗肿瘤活性，具有3.5天的肿瘤生长延迟和20％推定响应者。用抗Mgitr治疗抗肿瘤活性最少，肿瘤生长延迟为0.9天和20％推定响应者。然而，有限的活动为组合治疗提供了重要的改善空间。