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LL/2：一种免疫抑制小鼠肿瘤模型
肺癌是美国男性和女性第二常见的癌症，也是迄今为止男性和女性癌症相关死亡的最常见原因。2019年，美国癌症协会估计，将有228150例新的肺癌病例（男性116440例，女性111710例）被确诊，142670例肺癌死亡（男性76650例，女性66020例）。肺癌导致的死亡人数在2005年达到了159292人的峰值，此后一直在逐渐下降。[1]然而，肺癌的五年生存率仅为20%左右，远远低于其他癌症。如果肺癌被早期发现，5年生存率将攀升至56%，但只有16%的肺癌被早期发现。对于后期检测，5年生存率可低至5%。
肺癌的治疗方法有很多种，这取决于一个人被诊断为哪种类型的肺癌以及疾病的发展阶段。从手术、化疗、放疗、靶向治疗到免疫治疗，各种治疗手段都在临床上得到应用。虽然取得了一些成功，特别是在某些基因突变的患者和最近新的免疫疗法中，但总体预后仍然很差。因此，需要不断开发治疗肺癌的新方法。
免疫疗法的出现使得同基因小鼠肿瘤模型进一步推进发展免疫肿瘤学治疗。其中一个模型是LL/2（Lewis-Lung）肺癌模型，其特征是Covance支持新药物的开发。LL/2细胞系是从Lewis肺癌模型中的原发性肿瘤结节发展而来的，该肿瘤结节在C57BL小鼠的肺中自发发展为表皮样癌。如下图所示，LL/2被归类为“冷”肿瘤，T细胞浸润低，髓系抑制细胞浸润高。由于许多癌症患者对目前的免疫疗法无反应，了解“冷”肿瘤模型是开发和利用同基因小鼠方法进行药物发现和开发的重要组成部分。
LL/2肿瘤免疫概况
在6个未经治疗的肿瘤（~500mm）上测定LL/2肿瘤浸润的基线免疫特征三）与董事会分析Complubyte商标包裹。CD45+浸润这些肿瘤的细胞中，M-MDSCs占最大的细胞群（37%），其次是G-MDSCs（22%）和M2-TAMs（20%）。T细胞（均为CD8+和CD4+）和M1 TAMS，B细胞，NK，NKT和树突细胞最小值（图1）。整体型材是非免疫原性模型的暗示。
LL/2生长与治疗反应
这个体内皮下（SC）LL / 2肿瘤的倍增时间在约2.5-3天内非常快。这导致一种型号，可以促进一个两周的计量窗，用于测试代理以引发其抗肿瘤活性。模型本身不会导致体重的减少（图2A，2B）。
肺癌的化疗方法多种多样，为此我们在LL/2模型中测试了阿霉素和紫杉醇作为单一药物。阿霉素是一种具有广谱抗肿瘤活性的蒽环类药物，紫杉醇是一种广泛用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的微管蛋白结合剂。在LL/2模型中，两种试验药物在我们检查的剂量和时间安排下均未显示出有意义的抗肿瘤反应（图。3A和B）。
随着免疫疗法的出现，我们还检查了LL / 2模型是否会响应单药检查点抑制剂，抗PD-1或抗PD-L1（图4）。图4显示了在用同种型对照，抗PD-1或抗PD-L1处理后的平均肿瘤体积（图4A）和单个肿瘤体积（图4B，C，＆D）。所有测试代理商的给药开始，一旦建立肿瘤就开始了（〜100mm三）。毫不奇怪，由于该模型中的高度免疫抑制肿瘤微环境，既不是测试剂也没有表现出治疗益处。然后我们继续假设紫杉醇与免疫检查点抑制剂的组合是提供组合益处（图5A＆B）。然而，这种方法不会导致小鼠完全巩固了模型具有“冷”表型的位置的结果。三重组合方法可以在该模型中提供受益，并且寻找管理“冷”肿瘤的方法会发现这种模型有用。
LL / 2肿瘤后单独局部放射治疗或与抗PD-1组合
在肺癌患者中，放射治疗通常是单独使用，作为一种姑息性的单一疗法，并与化疗相结合。在科文斯焦点辐射强烈建议，我们已经利用我们的放射源RS-2000在一些模型中提供局部辐射。在皮下LL/2模型中，我们测试了一次高剂量（20Gy）的局部辐射对植入骶骨区SC肿瘤的小鼠的影响。我们发现在对照组中，单纯放疗可使评估尺寸的时间从20天增加到36天。随着抗PD-1的加入，评估时间略微增加到38.5天，表明联合治疗没有额外的益处（图6）。然而，放射、免疫检查点阻断和一种新疗法的三重组合可以在这个模型中进一步试验。
注意：研究是根据AAALAC认可的设施中适用的动物福利法规进行的
[1] 疾病控制和预防中心。国家卫生统计中心。CDC WONDER在线数据库，根据1999-2016系列20第2V号（2017年）压缩死亡率文件编制。