EMT-6同源乳腺肿瘤模型 - 进行免疫肿瘤学研究的有力工具

作者:

Sheri Barnes博士，|主任，科学发展

日期：

2018五月

乳腺癌是妇女在美国最常见的癌症，是癌症死亡的第四大原因。在2017年，估计有252710个新病例被诊断和40610只病人死亡（所有新发癌症的15％）的发生。早期发现与改进治疗方案一起举措已导致今天超过90％的增长，从75％在1975年的5年生存率。[1]尽管有利的生存统计，转移性疾病仍然是一个治疗模式的挑战，并经常导致死亡。出于这个原因，新的治疗乳腺癌的持续发展是必要的。

免疫-肿瘤联合治疗乳腺癌的进展

虽然有几种治疗方法可用于对抗激素或her2驱动的乳腺癌，但对于三阴性乳腺癌谁也无法把这些靶向治疗的优势病人。添加到这个问题，尽管在治疗黑色素瘤和肺癌免疫治疗的成功，乳腺癌已被证明是通过检查站封锁或其他免疫疗法特别是治疗困难。然而，随着近年来对集中努力免疫肿瘤接近乳腺癌，新兴临床数据表示的希望，尤其在联合治疗中。[2]以帮助推动这种研究不断深入，Covance公司已经开发出了EMT-6同源乳腺肿瘤模型。在BALB从移植增生的肺泡结节衍生/ c小鼠，[3]该模型将完整的小鼠免疫系统的优点，并作为在免疫肿瘤学空间的有力工具。

测试组合疗法使用EMT-6型号

在这种情况下，我们提供了我们使用EMT-6模型进行初始疗效研究的数据。这些数据将有助于设计与新疗法合理结合的研究，同时进行更多的研究。EMT-6模型的控制肿瘤生长如图1所示。平均翻倍时间为5.5天，允许至少三周的治疗窗口来激发抗肿瘤活性。未治疗的肿瘤和用同型对照抗体(大鼠IgG2b)治疗的肿瘤的生长速率几乎是重叠的。为了确定EMT-6对免疫调节治疗的反应，我们用checkpoint blockade(抗mpd -1和抗mpd - l1)和抗mcd137(一种共刺激分子)治疗了患有EMT-6肿瘤的小鼠。此外，由于病灶放疗经常用于治疗乳腺癌，我们包括了放疗单一疗法和联合疗法的建模。

整体与对照相比（图2）响应检查点封锁温和。虽然动物的一个子集做了回应，治疗与抗MPD-1和抗MPD-L1还提供了余地组合改善。此外，震源辐射在其他同基因模型中，10Gy的剂量会导致明显的肿瘤生长延迟，但在EMT-6中仅提供了适度的活性。在此方案中加入抗mpd -1提供了一些附加的影响，但三联疗法仍有改进的空间。相比之下，单抗mcd137治疗对EMT-6的反应较强(4/10 TFS)。结合震源辐射提供名义改进(5/10 TFS) anti-mCD137单一疗法(图3)。这些数据表明使用EMT-6模型的优势探讨双重或三重组合策略,利用辐射,检查点封锁,和/或costimulatory分子受体激动剂。

肿瘤内浸润的免疫细胞的组成

当询问模型免疫肿瘤的目的，这也是重要的是知道浸润的免疫细胞的组成成肿瘤。为此，检测为表示为总CD45 +细胞的百分比（图4）浸润T细胞和髓样细胞220-385立方毫米之间肿瘤。在所有肿瘤中的髓系车厢横跨M2巨噬细胞，单核细胞的MDSC和粒MDSC的均匀分布。M1巨噬细胞浸润比其他髓源细胞中相对较低。该组合物是暗示免疫微环境，其可能有助于解释与大多数免疫疗法的方案测试的有限的反应。