多发性骨髓瘤临床前模型的临床护理标准yaboapp体育官网

介绍

多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤，起因于产生抗体的浆细胞，在有症状的疾病发作之前很少被发现。2018年，多发性骨髓瘤导致全球近10万人死亡¹据估计，到2021年，美国将确诊约3.5万例多发性骨髓瘤新病例，造成1.25万人死亡²．

多发性骨髓瘤在骨髓中驻留并产生溶解性病变——除了肿瘤进展导致的死亡外，多发性骨髓瘤病变还会导致骨痛、骨折、贫血和肾脏功能障碍，这是恶性浆细胞产生副蛋白的结果，可对其他器官造成损害。

目前有几种临床批准的治疗多发性骨髓瘤的药物具有不同的作用机制，包括环磷酰胺(DNA烷基化剂)、硼替佐米和卡非佐米(蛋白酶体降解阻断剂)和阿霉素(DNA插入剂)。也有一些被批准的靶向免疫系统方面的疗法，包括达拉单抗和伊沙妥昔单抗(CD38靶向单克隆抗体)。^3.．这些疗法中有许多已经被批准或正在临床研究中，可以相互联合使用。

要了解新疗法结合临床护理标准的潜在抗肿瘤作用，选择最合适的临床前肿瘤模型是至关重要的。yaboapp体育官网人类异种移植瘤和小鼠肿瘤模型代表了这样一个评估新型试验药物的临床前平台。yaboapp体育官网在Labcorp药物开发公司(前身为Covance Laboratories)，我们有多种肿瘤模型可供选择，用于评估测试药物对多发性骨髓瘤的疗效和作用机制。MM1。S和NCI-H929人多发性骨髓瘤是两种常用的肿瘤细胞系，它们生长在免疫缺陷小鼠体内，可以容纳人类细胞。5TGM-1是一种起源于小鼠的多发性骨髓瘤细胞系，代表了一种同源肿瘤模型，其中宿主小鼠具有完全胜任的免疫系统来评估免疫调节剂。我们使这些细胞系表达荧光素酶，这是一种在底物荧光素存在时产生生物发光的酶，通过生物发光成像(BLI)可以测量光输出作为肿瘤负担和疾病进展的指标。这些模型被静脉植入小鼠体内，使疾病在整个动物中传播，并以类似于临床疾病进展的方式产生骨病损。

在这些研究中，我们评估每个模型对临床护理标准的反应，将其定义为响应性(或难治性)，以便我们的客户能够选择最合适的模型，并确定联合研究的机会。

MM1。S人多发性骨髓瘤

图1:携带MM1的雌性SCID米色小鼠(B)的纵向BLI (A)和体重变化。硼替佐米、阿霉素和环磷酰胺治疗s - luco - neo多发性骨髓瘤(n=10/组)

MM1。s - luco - neo人多发性骨髓瘤细胞被静脉植入雌性SCID米色小鼠(Jackson实验室，Bar Harbor Maine, USA)。动物接受BLI，以光子/秒量化肿瘤负担，并分层进入治疗组，以平衡治疗前的组疾病负担(图1)。所有小鼠在肿瘤植入后31天退出研究。硼替佐米治疗可产生适度的抗肿瘤活性，第35天BLI %T/C为36%，与对照组相比，进展时间增加了31%。使用环磷酰胺产生了类似的抗肿瘤效果，导致%T/C，而对照组在第35天为38%，进展时间增加了25%。盐酸阿霉素给药没有提供有意义的抗肿瘤活性(第35天85%的对照组的%T/C和6%的进展时间增加)或生存获益。硼替佐米或环磷酰胺治疗可延缓疾病相关体重下降。综上所述,MM1。s - luco - neo人类多发性骨髓瘤提供了一个合适的模型，用于评估环磷酰胺或硼替佐米与旨在改善现有治疗结果的新药物联合使用的潜在协同作用。 For additional data in this model, see our previous model关注的焦点(P1)。

NCI-H929人多发性骨髓瘤

图2:携带播散性nci - h929 - lucc - mch - puro人多发性骨髓瘤的NSG雌性小鼠给予硼替佐米或盐酸阿霉素(n=10/组)后的BLI测量(A)和体重变化(B)。

雌性NSG小鼠(Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, USA)静脉植入nci - h929 - lucm - ch - puro人多发性骨髓瘤细胞以诱导播散性疾病。小鼠经BLI检测肿瘤负荷，并在给予硼替佐米或盐酸阿霉素前将其分为治疗组(图2)。使用任何一种药物治疗均显示BLI对肿瘤生长的早期但适度抑制。第40天硼替佐米治疗导致%T/C，对照组为31%，进展时间增加22%。给予盐酸阿霉素可导致%T/C，而对照组为59%，进展时间增加12%。体重减轻适中，属于典型模型。这表明，在nci - h929 - lucc - mch - puro模型中，评估联合治疗以提高对这些临床护理标准的反应是一个机会。

5TGM-1小鼠多发性骨髓瘤模型

5TGM1小鼠多发性骨髓瘤在衰老C57BL/KaLwRij小鼠中自发发生⁴用荧光素酶使其能够监测BLI疾病进展。该模型代表了具有完整免疫系统的小鼠的同基因多发性骨髓瘤模型，可用于确定免疫调节剂的抗肿瘤活性。

图3:给予检查点抑制抗体、carfilzomib或环磷酰胺的雌性C57BL/ kalwrj小鼠中5TGM1-luc肿瘤负荷(A)和体重变化(B)的BLI监测。

雌性C57BL/KaLwRij小鼠(Envigo, Netherlands)静脉植入5TGM1-Luc小鼠多发性骨髓瘤细胞，BLI按肿瘤负荷对动物进行分类治疗。动物被给予同型对照(克隆2A3)、抗mpd -1(克隆RMP1-14)、抗mpd - l1(克隆10F.9G2)、卡非佐米或环磷酰胺(图3)。所有抗体均来自BioXCell (Lebanon, New Hampshire, USA)。BLI监测显示抗mpd -1或抗mpd - l1治疗未产生抗肿瘤活性，且疾病相关体重减轻未被消除。这为评估使免疫系统对检查点疗法敏感的药物提供了机会。使用环磷酰胺导致有意义和持久的抗肿瘤活性，导致4个部分回归和3个完全缓解;需要进一步评估环磷酰胺反应，以评估适当的联合剂量。

综上所述，我们已经证明了LabCorp药物开发公司提供的强健有力的人类异种移植瘤和小鼠肿瘤模型，以及如何利用它们来比较或改善这些多发性骨髓瘤模型的临床护理标准。联系我们的科学家了解更多关于这些和其他血液学模型，以及我们如何应用这些模型来推进你的肿瘤管道。

参考文献

1.Cowan AJ, Allen C, Barac A等。多发性骨髓瘤的全球负担:2016年全球疾病负担研究的系统分析JAMA肿瘤学2018年9月;4(9): 1221 - 1227。

2.美国癌症协会关于多发性骨髓瘤的报告:https://www.cancer.org/cancer/multiple-myeloma/about/key-statistics.html。

3.多发性骨髓瘤的新兴免疫疗法。BMJ2020;370: m3176。

4.关键词:骨髓瘤，骨髓瘤，骨病，动物模型骨1997年6月;20(6), 515 - 520。

注:所有动物工作均经现场动物护理和使用委员会批准，并按照aaalac认可的项目《实验动物护理和使用指南》执行，所有研究均采用预先确定的人道安乐死标准。请参阅动物护理和使用为更多的信息。