C1498-吕克-mCherry的：一个同系急性髓性白血病（AML）模型

急性髓系白血病(AML)是成人最常见的血液恶性肿瘤，诊断后5年生存率约为25%。三分之二的AML患者接受标准高剂量化疗后达到缓解，50%的患者缓解后复发。大多数复发发生在最初治疗的两到三年之内，由于疾病的分子异质性，每个患者都有复发的风险。这推动了探索新的治疗方法;特别是基于免疫的治疗，因为AML细胞同时表达I类和II类主要组织相容性复合体(MHC)，这使得它们成为先天和适应性免疫应答的易感靶点

在我们的2017年4月，我们提供了C57BL/6小鼠c1498 - yaboapp体育官网luci - mcherry系统性急性髓系白血病模型的临床前建立数据。作为一种高侵袭性的播散性模型，基于生物发光成像(BLI)，该模型中位肿瘤倍增时间为1.3天，中位总生存时间为23天。在持续努力扩大免疫肿瘤学应用模型中，我们在此提供了免疫检查点封锁反应的数据。

C1498 - 吕克 - mCherry的肿瘤细胞分布

继细胞植入IV，我们发现，实体瘤肿块会在许多组织，包括卵巢，肝脏，和脊柱的发展。为了理解C1498-吕克-mCherry的肿瘤细胞模型中的分布，在脾，骨髓，进行流式细胞术，并肿瘤中发现上/卵巢周围。样品从五个C57BL / 6小鼠收集21天C1498 - 吕克 - 的mCherry的植入后。由于线是髓系恶性肿瘤它不足为奇的是，细胞的97％分析是CD45 +围绕卵巢的肿瘤。我们确定，通过的mCherry的检查，只有极少数的肿瘤细胞存在于脾脏（〜2％）和骨髓（6％），而CD45 +细胞在基于卵巢-肿瘤的近78％是的mCherry +（图1A）。的H＆E组织病理学评估染色基于卵巢-肿瘤切片证实肿瘤细胞具有相似的形态学同质群体的存在。肿瘤块用圆到长圆形核，胞浆少具有大量的有丝分裂像（图1B）构成的多形性适度的肿瘤细胞。

C1498 - 吕克 - mCherry的响应环磷酰胺

为了证实c1498 - luci - mcherry肿瘤模型对环磷酰胺的敏感性，我们在已建立疾病的小鼠中测试了用于治疗包括白血病在内的多种癌症的广谱化疗药物。使用100mg/kg治疗后，肿瘤完全消退，90%(9/10)的无瘤幸存者(TFS，图2)。虽然我们看到缓解，但经尸体检发现，使用环磷酰胺治疗的动物卵巢和卵巢角增大，脾脏变色，腹膜积水。已知，环磷酰胺对患者的细胞毒性治疗会产生多种不良副作用，包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染易感性增加、不育症和发展为其他恶性肿瘤的致癌风险。化疗的严重毒性帮助引导了探索替代治疗方法的道路，如免疫疗法。

C1498 - 吕克 - mCherry的响应免疫检查点封锁

此前公布的数据表明，该模型C1498在体内表达PD-L1，并用抗PD-L1抗体改善生存封锁。[4]在我们的研究中，我们评估了C1498 - 吕克 - mCherry的模式抗MPD-1和抗MPD-L1免疫检查点抑制剂在C57BL /响应6小鼠建立的疾病。治疗用抗MPD-1或抗MPD-L1导致适度的肿瘤生长延迟（3和5.2天，分别，不包括抗PD-L1组的离群值）分别和增加的寿命（25％和16.7％，，图3和4）。未观察到对体重的治疗相关的不良反应，但是，腹水积聚导致腹胀疾病各组的进展。剖检显示，在卵巢群众，斑驳的肝和淋巴结肿大。

PD-1/PD-L1阻断AML免疫治疗的初步临床试验报告表明，与许多癌症一样，免疫调节剂的成功应答只出现在AML患者的特定亚群中。一般来说，由于AML患者病情进展迅速、应答窗口小和肿瘤异质性强，单纯使用免疫检查点抑制剂治疗AML被认为对病情较轻的患者无效。因此，临床关注的焦点正在转向联合治疗。由于该模型对抗mpd -1和抗mpd - l1的反应极小，这为临床前研究与这些免疫调节剂的新药物组合提供了充足的机会。yaboapp体育官网

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