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A20：小鼠B细胞淋巴瘤模型的建立
作者：
Sheri Barnes，博士，科学发展总监
日期：
2017年10月
淋巴瘤是一种高度异质性的淋巴细胞恶性肿瘤。它们可以起源于B细胞或T细胞，但B细胞源性淋巴瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的。淋巴瘤可以在儿童和青少年中诊断，但淋巴瘤的发病率随着年龄的增长而显著增加，诊断的中位年龄为67岁。2017年，估计美国将有72240例新的非霍奇金淋巴瘤病例被确诊，20140例患者死亡。虽然非霍奇金淋巴瘤的5年生存率相对较高，为71%，但复发最常发生在治疗后的5年内，1因此开发淋巴瘤的新治疗策略对这些患者的长期生存至关重要。
考虑到免疫治疗对其他癌症的影响，研究人员正在使用临床前小鼠模型，努力采用传统的淋巴瘤治疗方法，如放疗和化疗，结合免疫调节剂，以更有效地治疗这种疾病。yaboapp体育官网Covance已经开发了同基因A20肿瘤模型，一种B细胞淋巴瘤，以支持这些免疫肿瘤学应用。A20来源于一例老年Balb/c小鼠自发发生的网状细胞肉瘤。据报道，A20肿瘤表达高水平的PD-L13并对免疫调节抗体有反应。总之，A20是一个有吸引力的模型，用于免疫治疗药物的开发。
A20的倍增时间约为4-5天，与其他同基因模型相比，生长速度适中，可能有助于延长试验药物的给药时间，以激发其抗肿瘤活性。图1显示对照肿瘤的中位（1A）和个体（B-E）生长与用免疫调节抗体治疗的肿瘤相比。在植入后第3天开始给药检测点抑制剂抗PD-1和抗PD-L1，在植入后第10天开始给药激动剂抗GITR，抗肿瘤反应是惊人的。我们预计，一旦A20肿瘤被发现，开始给药这些药物将允许与候选分子相结合的改善空间。
图1:A20肿瘤免疫治疗后的中位和个体生长
为了研究抗GITR对A20肿瘤的免疫调节作用，我们分析了治疗一周后肿瘤中T细胞和髓细胞的数量。结果如图2所示。抗GITR治疗后，CD8+/Treg比值显著增加（图2A）。这种增加表明宿主免疫系统的参与，这也反映在肿瘤负担的减少（图1）。相反，骨髓细胞群的变化不大。尽管一些髓系细胞群在治疗后没有变化，但与同型对照组相比，抗GITR治疗组的M-MDSC百分比下降并伴有M1巨噬细胞百分比增加的趋势很明显（图2B）。
图2：抗聚合处理后A20肿瘤的免疫处理
除了免疫疗法的承诺之外，临床上淋巴瘤治疗过程中通常用于辐射治疗，通常与其他药剂组合施用。Covance通过Xstrahl采用小型动物辐射研究平台（SARRP）来建模焦束辐射（见我们的相关博客和海报)我们研究了5-20gy的单次剂量范围对A20肿瘤的疗效。这种治疗后肿瘤生长的中位数（图3A）和个体（图3B-E）如下所示。A20肿瘤在所有剂量下都会受到辐射的影响，两只小鼠在10和20Gy剂量水平下在植入后70天内都有持久的完全反应。尽管第二次注射A20细胞进行了再激发，这些动物仍然没有肿瘤，而在年龄相仿的天真动物中，肿瘤生长如预期（数据未显示）。
图3：焦束辐射后A20肿瘤的中值和个体生长曲线
A20型号提供了研究B细胞淋巴瘤的鲁棒临床前手段。yaboapp体育官网A20对检查点抑制剂，共刺激免疫抑制剂和放射治疗的响应性使其成为临床前免疫肿瘤间空间的有吸引力的模型。yaboapp体育官网请联系人Covance与我们的科学家们谈论A20或其他人类如何用于您的下一个免疫肿瘤学研究。
1Howlader N，Noone Am，Krapcho M，Miller D，Bishop K，Kosary Cl，Yu M，Ruhl J，Tatalovich Z，Mariotto A，Lewis Dr，Chen Hs，Feuer EJ，Cronin Ka（EDS）。SEER癌症统计审查，1975 - 2014年，国家癌症研究所。Bethesda，MD，https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/基于2016年11月的Seer数据提交，发布到Seer网站，2017年4月。
2Kim KJ，Kanellopoulos Langevin C，Merwin RM，Sachs DH，Asofsky R（1979）BALB / C淋巴瘤系的建立和表征B细胞性质。刊中免疫学, 122(2): 549–554.
三Chrutinib（BTK和ITK）的抑制剂增强了Checkpoint elect，Kohrt HEK，Czerwinski DK，NG PP，Chang，征收L（2015）治疗抗肿瘤免疫力。PNAS公司，112（9）：E966-E972。
注：研究是根据适用的动物福利条例在AAALAC认可的机构中进行的