.png){kind=icon}
胰腺癌原位模型
随着发展的日益复杂免疫疗法现在，生物技术/制药公司正在寻找更相关和准确的信息yaboapp体育官网临床肿瘤模型准确预测药物反应。
虽然临床前肿yaboapp体育官网瘤研究旨在在动物环境中模拟人类疾病，但研究人员面临的最大挑战是结果的可译性。一个理想的临床前肿yaboapp体育官网瘤模型不仅需要使用特定的肿瘤亚型，还需要模拟肿瘤发生所需的复杂微环境。
近年来的一些研究表明，肿瘤植入部位会影响肿瘤动力学、血管化、结构、缺氧环境和抗肿瘤治疗的敏感性等关键参数1 - 4．
使用得越频繁皮下(SC)模型具有用卡尺监测肿瘤测量的优点。但与内脏肿瘤在形态、血管密度、免疫细胞浸润和肿瘤微环境等方面存在差异。这正是an原位肿瘤模型试图捕获，即植入肿瘤细胞系或病人来源的异种移植到匹配组织类型的器官。
在免疫治疗的特定背景下，已发表的数据显示，OT肿瘤模型具有免疫抑制作用，巨噬细胞的丰度更大，对某些类型的免疫治疗可能比植入皮下的相同模型更不敏感2．
为了探索OT模型提供更相关的肿瘤微环境的潜力，同时作为肿瘤的主要位置，与SC模型相比，我们使用荧光素酶使几个同基因细胞系能够促进非侵袭性监测肿瘤进展和转移。
在这个模型聚焦中，我们介绍了Pan02-Luc(小鼠胰腺腺癌细胞系)的模型开发。注:所有动物工作均由现场动物保护和使用委员会批准，并按照《动物保护和使用条例》执行实验动物的护理和使用指南在aaalac认可的项目内。人道的安乐死标准是根据体重和明确的临床观察确定的。
小鼠胰腺腺癌细胞系Pan02-Luc模型的建立
手术将Pan02-Luc细胞植入C57BL/6小鼠的胰腺头部，可产生100%的肿瘤，且肿瘤生长稳定，中位倍增时间约为6天生物荧光成像(BLI)．动物的中位生存(发病率/死亡率)时间相对较长，为58天，这使得在该模型中给药和疗效评估可以持续5-6周(图1)。最常见的导致安乐死的临床观察是腹胀(数据未显示)。
图1所示。Pan02-Luc原位植入C57BL/6小鼠的生长动力学
众所周知，胰腺癌被认为是“冷”肿瘤，对免疫治疗没有很好的反应。因此，我们测试了检查点抑制剂抗mpd -1单独和联合吉西他滨。
治疗后疗效评价anti-mPD-1(10毫克/公斤)并没有显示出任何有意义的反应(图2)。治疗的临床相关的标准护理化疗剂吉西他滨(50毫克/公斤)导致完整的肿瘤回归(CR) 87%(7/8)的动物和62%(5/8)被认为肿瘤幸存者(TFS)由自由BLI. Regrowth was observed in two animals after the end of treatment. The combination of gemcitabine with anti-mPD-1 did not result in any additional TFS over single agent gemcitabine. Representative bioluminescence images (Fig. 2C) and histology images (Fig. 2D) from tumors taken at the end of the study confirm tumor regression in the gemcitabine treated groups.
图2所示。Pan02-Luc对抗mpd -1和吉西他滨治疗的反应
一个。
B。
C。
D。
我们以前报道过皮下Pan02模型对免疫治疗的反应(看看这之前的模型聚光灯)．因此，与这里显示的OT数据与Luc激活的Pan02细胞系相比，我们发现OT模型中对抗mpd -1的响应与SC亲本Pan02模型相似。给予相同剂量浓度的吉西他滨，OT模型的反应明显高于SC模型，SC模型中动物表现出肿瘤生长延迟，80% PR(部分回归)，20% CR，无TFS(表1)。
表1。SC和OT Pan02对吉西他滨治疗的疗效比较
Anti-mPD-1 |
吉西他滨 |
|||
|---|---|---|---|---|
SC |
不 |
SC |
不 |
|
偏回归(PR) |
0％ |
25％ |
80％ |
１２％ |
完整的回归(CR) |
0％ |
12.5% |
20％ |
87％ |
无肿瘤幸存者(TFS) |
0％ |
0％ |
0％ |
62％ |
通过流式细胞术评估OT肿瘤的免疫细胞浸润情况，证实非免疫源性或“冷”肿瘤模型的淋巴细胞浸润情况较差(图3A-B)。而CD8+和CD4+辅助T细胞仅占CD45的1.6%和1%+M-MDSCs和M1、M2肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)为优势细胞亚群。比较OT和SC模型的免疫谱显示，OT肿瘤中调节性T细胞(Tregs)、自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤T细胞(NKT)明显减少。总的来说，在OT肿瘤中，髓系人群更大，占CD45的82%+而在SC模型中为68%。在OT肿瘤中，粒细胞- mdscs和M2-TAMs显著升高，而树突状细胞较低，表明其具有更强的抗炎免疫抑制表型。
图3所示。SC和OT肿瘤的流式细胞术分析
一个。
B。
在我们的研究中，SC和OT模型之间的这些细微差异可能为我们研究的治疗反应强度提供了线索。据报道，这些差异在临床上是至关重要的，因为它们影响了胰腺癌患者反应的可预测性和预后5 - 7。
原位肿瘤植入提供了癌症进展和药物反应的模型，可以更好地模拟临床情况。由于每个器官及其微环境都是独特的，不能通过皮下移植复制，因此在可行时使用原位模型是很重要的。
在yaboapp体育官网临床肿瘤学在美国，我们为此目的提供了几个荧光素酶支持的模型。
如果您有兴趣进一步讨论这个模型，请与我们联系。
引用:
1.Erstad DJ等，2018。原位和异位小鼠胰腺癌模型及其对FOLFIRINOX化疗的不同反应。说机械模型。, 7月1;11 (7): dmm034793
2.王志强，等，2014。不同解剖部位的组织可以塑造和改变肿瘤微环境，从而影响对治疗的反应。摩尔。, 1月22日(1):18-27
3.Guerin MV, Finisguerra V, Van den Eynde BJ, Bercovici N and Trautmann A, 2020。yaboapp体育官网临床前小鼠肿瘤模型:结构和功能的观点。eLife。, 2020; 9: e50740
4.Qui W和Su GH。2013.原位胰腺肿瘤小鼠模型的建立。杂志的方法。980:215 - 223
5.等，2011。肿瘤相关巨噬细胞m2极化在胰腺癌中的意义J Surg Res.， 5月15日;167 (2): e211-e219
6.等。2018。胰管腺癌肿瘤微环境与免疫系统的相互干扰:新治疗方法的潜在靶点。胃肠病学研究与实践。2018:7530619
7.Lankadasari M等人，2019年。驯服胰腺癌:这是一把双刃剑。摩尔癌症18:48
注:研究按照适用的标准进行在aaalac认可的设施中的动物福利法规
作者:
Sumithra Urs博士，科学家，科学发展
日期:
2020年10月