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日期：2018年5月
作者：Sheri Barnes， |博士，科学发展部主任
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乳腺癌是美国女性中最常见的癌症，是癌症死亡的第四大原因。2017年，估计诊断出252710例新病例(占所有新癌症的15%)，40610例患者死亡。早期发现措施和改进的治疗方案已使5年总生存率从1975年的75%提高到今天的90%以上尽管生存率统计数据良好，但转移性疾病仍然是一个治疗挑战，经常导致死亡。因此，不断开发新的乳腺癌治疗方法是必要的。
乳腺癌免疫-肿瘤联合治疗的进展
虽然有几种治疗方案可用于治疗激素或Her2驱动的乳腺癌，但对于女性来说，选择多少有些有限三阴性乳腺癌不能利用这些靶向治疗的患者。雪上加霜的是，尽管免疫疗法在治疗黑色素瘤和肺癌方面取得了成功，但事实证明，通过检查点封锁或其他免疫疗法治疗乳腺癌尤其困难。然而，随着近年来的集中努力朝着immuno-oncology对于乳腺癌的治疗方法，新的临床数据显示出了希望，尤其是在联合治疗方面为了推动这项研究，Covance开发了EMT-6同基因乳腺肿瘤模型。[3]模型来源于BALB/c小鼠移植的增生性肺泡结节，该模型利用了完整的小鼠免疫系统，是免疫肿瘤学领域的有力工具。
使用EMT-6模型测试联合疗法
乳腺癌是美国女性中最常见的癌症，是癌症死亡的第四大原因。2017年，估计诊断出252710例新病例(占所有新癌症的15%)，40610例患者死亡。早期发现措施和改进的治疗方案已使5年总生存率从1975年的75%提高到今天的90%以上尽管生存率统计数据良好，但转移性疾病仍然是一个治疗挑战，经常导致死亡。因此，不断开发新的乳腺癌治疗方法是必要的。
乳腺癌免疫-肿瘤联合治疗的进展
虽然有几种治疗方案可用于治疗激素或Her2驱动的乳腺癌，但对于女性来说，选择多少有些有限三阴性乳腺癌不能利用这些靶向治疗的患者。雪上加霜的是，尽管免疫疗法在治疗黑色素瘤和肺癌方面取得了成功，但事实证明，通过检查点封锁或其他免疫疗法治疗乳腺癌尤其困难。然而，随着近年来的集中努力朝着immuno-oncology对于乳腺癌的治疗方法，新的临床数据显示出了希望，尤其是在联合治疗方面为了推动这项研究，Covance开发了EMT-6同基因乳腺肿瘤模型。[3]模型来源于BALB/c小鼠移植的增生性肺泡结节，该模型利用了完整的小鼠免疫系统，是免疫肿瘤学领域的有力工具。
使用EMT-6模型测试联合疗法
在这篇文章中，我们展示了EMT-6模型的初步疗效研究数据。这些数据应使设计与新疗法的合理联合研究成为可能，同时进行其他研究。EMT-6模型的肿瘤生长控制如图1所示。平均翻倍时间的中位数为5.5天，允许至少三周的治疗窗口期来激发抗肿瘤活性。未经治疗的肿瘤和用同型对照抗体(大鼠IgG2b)治疗的肿瘤的生长速度几乎是相同的。为了确定EMT-6对免疫调节疗法的反应，我们用checkpoint blockade (anti-mPD-1和anti-mPD-L1)和anti-mCD137(一种共刺激分子)治疗EMT-6肿瘤小鼠。此外，由于局灶放疗通常用于治疗乳腺癌，我们纳入了放疗单药治疗和联合治疗的模型。
图1:EMT-6皮下生长
图2:EMT-6对检查点抑制剂的反应。
与对照组相比，对检查点封锁的反应总体上是中度的(图2)。尽管有一部分动物确实有反应，抗mpd -1和抗mpd - l1联合治疗仍有改善的空间。此外,一个焦点辐射在其他同基因模型中，10Gy剂量会导致显著的肿瘤生长延迟，但在EMT-6中仅提供适度的活性。在该方案中加入抗mPD-1具有一定的相加作用，但仍有改进的余地。相反，抗mCD137单药治疗对EMT-6产生强烈反应（4/10 TFS）。与抗mCD137单药疗法相比，联合局部辐射可获得名义上的改善（5/10 TFS）（图3）。这些数据证明了使用EMT-6模型研究利用辐射、检查点阻断和/或共刺激分子激动剂的双重或三重组合策略的优势。
图3:EMT-6对局灶放射联合治疗的反应
肿瘤内浸润免疫细胞的组成
在询问肿瘤免疫模型时，了解肿瘤中浸润的免疫细胞的组成也很重要。为此，我们检测了220-385 mm3之间的肿瘤中浸润的T细胞和髓系细胞在总CD45+细胞中的百分比(图4)。所有肿瘤的髓系室均匀分布在M2巨噬细胞、单核MDSCs和粒细胞MDSCs中。M1巨噬细胞浸润率较其他髓系细胞低。这种组合提示免疫抑制微环境，有助于解释大多数免疫治疗方案的有限反应。
图4:EMT-6浸润的T细胞和髓系细胞分析
相比之下，T细胞室显示出肿瘤间的变异性，五个肿瘤中有三个显示出非常低的CD4水平+和CD8+T细胞。有趣的是，与CD4相比，这些肿瘤中的Treg成分在肿瘤之间的变异性要小得多+和CD8+T细胞浸润。目前正在进行研究，以确定浸润的CD4是否存在变异性+和CD8+这些EMT-6肿瘤中的T细胞是该模型生物学固有的，或者如果变异性在较大样本量下正常化。
EMT-6–一个强大的临床前免疫肿yaboapp体育官网瘤学模型
EMT-6同基因乳腺癌模型具有良好的免疫特性，可作为一种稳健的临床前免疫肿瘤学模型。我们的数据支持使用这一工具研究与辐射、检查点抑制剂或共刺激分子的新型治疗组合。请yaboapp体育官网接触Labcorp与我们的科学家讨论如何将EMT-6或我们的其他同基因模型用于你们的下一次免疫肿瘤研究。
参考文献
［1］Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA(编)。SEER癌症统计评论，1975-2014，国家癌症研究所。马里兰州贝塞斯达,https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/，基于2016年11月提交的SEER数据，发布到SEER网站，2017年4月。
［2］Vonderheide, RH, Domchek SM, Clark, AS临床肿瘤杂志，23(3):427 - 427。
［3］罗克韦尔SC，卡尔曼RF，法哈多LF(1972)连续移植小鼠乳腺肿瘤及其组织培养适应衍生物JNCI的特征，49:735-749。
注:请全部注意动物护理和使用在经过IACUC协议审查和批准的aaalac认可的设施中，根据动物福利法规进行。
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