CT26-LUC：EIN Orthotopes MausmodellFürdammkrebs：ImplikationenFürMIMunonkologischeStudien

Einfuhrung

Das Aufkommen Von Therapien，Die DieInhärenteAntitumoraktivitätdsmoMunystemsGegen Krebs Nutzen，Stellt Einen Paradigmenwechsel在Der Onkologieterhie Dar，Der Dia Zukunft derKrebsbekämpfungnachhaligVerändert帽子。

Darmkrebs (CRC) trägt maßgeblich zu den allgemeinen Krebserkrankungen bei and macht 10% aller Krebsfälle aus。Im Jahr 2018 wurden weltweit über eine Million neue Fälle von Darmkrebs beobachtet, welche zu über einer halben Million Todesfälle führten¹．Klinische behandenlungen umfassen eine chirurgische reaektion，Gefolgt von Einer adjuvanten chemotherapie bei nicht metastasiertem darmkrebs mit gezierenen therapien bei metastasiertem darmkrebs²．Jüngste klinische Studien zeigen starke Ergebnisse für die immuno- checkdot - hemmung bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, amasierendem Darmkrebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Fehlpaarungsreparatur (dMMR)^3.．klinische Nutzen war so groskeytruda (monoklonaler Antikörper gegen das humane pd -1- immune - checkdot - protein)，在Sommer 2020年进行Erstlinientherapie für Darmkrebs-Patienten zugelassen wurde, die diese drei Kriterien erfüllen^4.．我们的免疫治疗有新的研究方向Darmkrebs sind hoch translationale präklinische Krankheit的模型，我们的免疫学家werksamkeit neuartiger Wirkstoffe zu bewerten。

我们的治疗方法是免疫系统治疗，erfordert präklinische肿瘤模型摄入免疫系统的方法是通过实验进行的。Syngene肿瘤模型是一种很好的治疗方法，在Mäusen stammende Krebszellen gezüchtet werden，嗯，肿瘤是一种很好的免疫治疗方法。Wir haben im großen Umfang das murine Kolonkarzinom CT26。肿瘤模型bei weiblichen Balb/c-Mäusen verwendet, um die wiksamkeit immunoonkologischer Wirkstoffe zu evaluieren - siehe unsere früheren Arbeiten in den model -聚光灯unten (weitere Daten auf Anfrage erhältlich):

• 聚光灯：CT26-Kolonkarzinom der Maus
• 海报:ct26 - kolonkarzinom - Maus durch mehrfarben - durchflusszytomtrie中多重淋巴细胞增殖特征
• 海报:Immunphänotypische和Transkriptomanalysen von CT26- und 4T1Luc-Tumormodellen nach Anti-CTLA-4-Behandlung

Wir Wissen UM Die DiugeNellen und翻译Grenzen Subkutaner Tumormodelle，Die Aus Dem Ursprungsorgan Ontpringen，Eine Andere Mikroumgebung des肿瘤Aufweisen，Einschließlich，aufweisen，aufweisen，aufweisen，aufweisen，aufweisen，aufweisen，aufweisen，aufweisen，aufweisen，aufweisen，aufwweisen，aufntbeschränktauf unterschiedliche imuffile，Die Die Reaktion Auf Eine ImmuntherapieBeizflussenKönnen^5,6．Tumorzellen的植入在《城市规划》中，它的正位肿瘤植入，因此，它的死亡Einschränkungen subkutaner的研究是korrigieren和potenzielle Übertragbarkeit的模型是erhöhen。

在聚焦模型中，在CT26的Verwendung下的老鼠的肿瘤模型中。WT-Kolonkarzinoms和zuverlässige chirurgische方法的植入和有效的反应在检查点- hemmung示范。

Alle Arbeiten Mit Tieren Wurden VOM机构动物护理和使用委员会Des Standorts Genehmigt undinübereinstimmungmit dem handbuchfürdie pflege und Nutzung von Labortieren im Rahmen Eines Aaalac-akkreditierten Programms Sowie Mit Im Vorfeld FestgelegtenHumanenaAsiekriterienFürAstruthanasiekriterienFürAstruthanasiekriterienFürAstruthanasiekriterienFürAstStudienDurchgeFührt。

Orthotopes wachstum von ct26.wt-luc-tumoren

关于肿瘤和正位星形肿瘤的诊断在Längsrichtung beurteilen zu können, wurden CT26。WT-Kolonkarzinomzellen der Maus stabil transiziert, um das lucifase - enzyme zu exprieren, das eine nicht invasive Überwachung des Wachstums durch Biolumineszenz-Bildgebung (BLI) ermöglicht。Naive Balb/c-Mäuse wurden mit den resultierenden CT26。wt - lucc - zellen subkutan inokuliert and entwickelten subkutane Tumore。Subkutane肿瘤患者在Fragmente zerlegt和Zökum von naiven Balb/c-Mäusen移植，wie von Fiegle等人ausgeführt。^7.Mäuse wurden zweimal wöchentlich für vier Wochen mit BLI auf Tumorwachstum untersucht, um das Tumorwachstum in Längsrichtung zu überwachen (Abbildung 1)，开始drei Tage nach der肿瘤植入。Körpergewichte, tägliche klinische Beobachtungen and Beobachtungen der Autopsie wurden aufgezeichnet。

Abbildung 1。CT26的Wachstumskinetik。WT-luc abgeleiteten Tumore, die orthotop in Balb/c-Mäuse implantiert wurden

最后一次肿瘤战争的基础是强大的，最小的变量。肿瘤移植率达95%以上，均为自检和自检，术后恢复正常。在肿瘤体积(Td)为1,5岁时死亡，在21岁时死亡。

Häufige klinische Beobachtungen im Zusammenhang将其与crankheit的腹部疾病联系起来，并将其与Körpergewichtszunahme联系起来。Die Autopsie ergab große Primärmassen am Blinddarm and kleine Knoten and der Leber and Bauchdecke。Es wurde beobachtet, dass Primärtumore am Darm eine große Gefäßintegration mit diesem aufweisen，是auf eine effiziente Gefäßrekrutierung durch den Tumor hinweist。我们的网址是nächster，我们的免疫系统的创立者是免疫系统的创立者。

检查点正打开CT26。WT-luc-Tumormodell

Naive Balb/c-Mäuse wurden einem chirischen植入CT26。wt - lucc -肿瘤碎片，它是我的。我们将在Behandlungsgruppen的BLI- werten执行该计划。该产品为Verabreichung von 10 mg/kg isotyper Kontrollsubstanz (Klon LTF-2)， Anti-mPD-L1 (Klon 10F.9G2)， Anti-mCTLA-4 (Klon 9D9) oder Anti-mPD-1 (Klone RMP1-14) zweimal wöchentlich für zwei Wochen。Alle Antikörper stammen von BioXCell(黎巴嫩，新罕布什尔州，美国)。最后一份报告wöchentliche BLI-Messungen auf Tumorlast, dreimal wöchentliche Messung des Körpergewichts, tägliche klinische Beobachtungen and Beobachtungen der Autopsie überwacht。

Verabreichung的Isotyp-Kontrollantikörpers hatinen Einfluss和肿瘤的最后一种形式的克朗海特的schreiten (Abbildung 2A, 2B)。在第一次肿瘤研究中，它的长度为2,2岁，而在第二次研究中它的长度为28岁。Die Verabreichung von Anti-mPD-L1 (Abbildung 2A, 2C) führte zu einer vollständigen Regression (keine nachweisbare Tumorlast über den ursprünglichen blil - werten)。Anti-mCTLA-4-Behandlung (Abbildung 2A, 2D) führte zu einem ΔT/ΔC von 0, 1% an Tag 23 and fünf partielle Regressionen (blit weniger als die Hälfte des ersten Behandlungstages) ohne sichtbar nachweisbare Erkrankung bei der Autopsie。Die Verabreichung von Anti-mPD-1 (Abbildung 2A, 2E) führte nicht zu Regressionen oder tumorfreien Überlebenden。

ABBILDUNG 3. BIOLUMINESZENZ-BIDGEGBUNG der Orthotopen CT26.wt-luc-tumorantwort auf checkpoint-hemmung

最后一场战争是在Bauchraum lokalisiert和lafe der the Zeit zu (Abbildung 3)之间进行的，它的目的是früherer实验中心(Daten nicht gezeit)。本handlung mit Anti-mCTLA-4 führte zu einem verzögerten Einsetzen der krankheitsbedingten Körpergewichtszunahme (Daten nicht gezeigt)。Die Verabreichung von Anti-mPD-L1 bzw。Anti-mCTLA-4 führte zu einer Erhöhung des lebensdaervorteils gegenüber der Isotypkontrolle von 12,5 bzw。23日6光明使者。尸检结果显示肿瘤患者Läsionen为1冯8 Tieren，抗mpd - l1抗体，和5冯8 Tieren，抗mctla -4抗体。

在Der Laufenden Arbeit Werden Die Unthechiede Zwischen次氨基酮und Orthotoper CT26.wt-Implantlage在Bezug Auf Das Infiltrat von tumorimmunzellen，组织学索·eIgenschaften und形态学Sowie diemunologische aktivierung als reaktion auf eine checkpoint-electrade untersucht。

在夏季，我们有CT26正构。wt -luc- model von Darmkrebs eine robust platform für die Bewertung von immunonology Wirkstoffen an einer hoch translationalen Implantatstelle bietet。请您原谅我weitere Informationen über CT26。WT-luc和andere小鼠原位肿瘤模型，在halten和darüber，我们的疾病Werkzeuge zum Vorantreiben Ihrer Onkologie-Pipeline和wenden können。

ver

¹Bray F等。2018年全球癌症统计:globbocan估计全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率。CA Cancer J Clin 2018;68:6, 394 - 424。

²Kuipers E等。结直肠癌。Nat Rev Dis primer . 2015;1: 15065。

^3.结直肠癌的免疫治疗:可获得的临床证据、挑战和新方法。World J Gastroenterol. 2019;25:29, 3920 - 3928。

^4.食品和药物管理局。FDA genehmigheine erstlinien - immunotherapie für Patienten mit metastasiertem MSI-H-/dMMR-Darmkrebs。Pressemitteilung, 29岁。2020年尤尼。

^5.Devaud C等。不同解剖部位的组织可以塑造和改变肿瘤微环境，以影响对治疗的反应。摩尔。2014;22:1, 18-27。

^6.关键词:结肠癌，肿瘤定位，免疫应答，小鼠Oncotarget 2017;33, 54775 - 54787。

^7.Fiegle E Doleschel D等。在高侵袭性结肠癌原位小鼠模型中，双重CTLA-4和PDL-1阻断可抑制肿瘤生长和肝转移。瘤2019;21:9, 932 - 944。

奥特:

Patrick Allison，PHD |Wissenschaftler，Wissenschaftliche Entwicklung

基准:

跌幅2020年