Pan02：胰腺癌的小鼠模型

胰腺癌是第九次常见诊断的癌症，作为最致命的排名，5年的5年生存率为5-8％。^[1,2,3]今年，美国癌症协会估计，56,770人将被诊断出患有超过45,750人可能无法生存的疾病。胰腺导管腺癌（PDAC）是进口胰腺癌的最普遍和激进的形式，占死亡率平均发病率的案件的〜90％。^[4,5]在诊断时，绝大多数PDAC患者患者局部晚期，不可切除或转移性疾病。这种疾病的沉默传播，以及疾病特异性症状的外观仅在先进阶段，使早期检测非常具有挑战性，有助于较低的生存率。可重置患者的治疗方案包括手术，然后是一线全身化疗（吉西他滨，Folfirinox，紫杉醇）或组合化学疗法。对于局部晚期，不可切除的患者，方案包括多蛋白化疗（5-FU，Oxaliplatin，Irinotecan）或化学疗法。^[6]由于这些治疗对胰腺癌患者提供了有限的益处，因此目前正在在临床试验中进行免疫治疗药物等新选择。

PDAC的特点是存在纤维化间质，低突变负担，CD8缺乏⁺T细胞浸润和免疫抑制骨髓细胞群体的存在，所有这些都有助于典型的非免疫原性肿瘤特征。^[7]目前加强治疗反应的方法侧重于增加T细胞到肿瘤的运输，使用放疗(RT)等药物。在大多数实体肿瘤中，RT单独具有激活免疫系统的潜力，在细胞毒性死亡和释放免疫刺激信号后触发抗肿瘤免疫反应。然而，在PDAC患者中，大剂量放疗单独或联合化疗药物治疗的结果普遍不令人满意^[8]与单催化免疫疗递剂的临床试验表明，应答率差低至1-2％。^[9]目前，至少21项开放的临床试验目前正在研究RT与其他免疫刺激剂的组合，这可能是PDAC治疗的有希望的大道和进一步研究。^[10]沿同一线，在临床前平台中，我们正在使用Pan02鼠PDAyaboapp体育官网C模型评估单个和组合疗法。PAN02是由雄性C57BL / 6小鼠中的3-MCA（3-甲基蒽）的化学诱导开发的良好型III级腺癌模型。^[11]在这个模型中，我们存在体内Pan02肿瘤模型的数据生长动力学，对免疫调节抗体，局灶性辐射的反应，以及在同系C57BL / 6小鼠菌株中检测的免疫调节剂的RT和RT的组合。

Pan02生长参数

PAN02的皮下植入物导致成功建立肿瘤的肿瘤，其中含有4-5天的中位数，小鼠留在植入后〜30天的研究（图1）没有减肥（数据未显示）。生长动力学允许在三周的治疗窗口中评估该模型中的抗肿瘤反应。

通过流式细胞术分析PAN02肿瘤的免疫蛋白型分析证实淋巴细胞浸润差进入肿瘤（图2）。虽然CD8.⁺和CD4.⁺辅助T细胞仅构成1.6％和1％的CD45⁺人口分别存在免疫抑制骨髓细胞群。M-MDSCS和M1和M2 TAMS是主要的细胞亚群。该肿瘤免疫分布是非免疫原性或“冷”肿瘤模型的特征，类似于在PDAC患者中观察到的内容。

用吉西他滨（100mg / kg，q3dx4）的单一药物治疗Pan02肿瘤患者，胰腺癌患者中最常用的化疗之一是耐受良好的，并产生统计学上显着的肿瘤生长延迟（TGD）（图3）。

鉴于临床上PDAC中的免疫疗法调查，我们开始评估我们的PAN02模型对各种免疫调节抗体的反应性（图4）。然而，与Pan02肿瘤的免疫抑制曲线一致，这种模型对检查点抑制剂抗MPD-1，抗MPD-11和抗MCTLA-4的反应并不令人惊讶于，并且不令人惊讶地抗体抗MCD137和抗MOX40。所有抗体在10mg / kg每周时给予两次，总共4剂（图4）。

常规给予PDAC患者的放射治疗。在我们的小鼠模型中，我们使用小动物辐射研究平台（SARRP; Xstrahl），将单剂量的焦点辐射（5Gy或10Gy）直接传递给肿瘤，并且我们观察到剂量依赖性肿瘤生长延迟分别为9.5和22天到未经处理的控制（图5）。

为了研究Rt的抗肿瘤作用与检查点抑制剂的组合，单剂量为5Gy与抗MPD-1或抗MPD-L1抗体一起使用。未处理的和同种型对照组显示重叠的生长速率和用单药检查点抑制剂治疗抗MPD-1和抗MPD-L1未引发任何抗肿瘤反应。虽然在未处理的对照中单剂量的5Gy RT导致TGD为9.5天，但与检查点抑制剂的组合没有显着促进改善抗肿瘤反应。RT与抗MPD-1或抗PD-L1分别导致13和11.2天的TGD（图6）。

正在进行研究以评估使用多种组合来改善皮下PAN02模型中治疗响应的潜力。此外，我们最近生成了一个荧光素酶激活的Pan02细胞系支持原位研究。