MM.1S:多发性骨髓瘤模型

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据估计，2017年将有大约3万新确诊病例，约1.3万名患者死于多发性骨髓瘤。然而，这是一种相对罕见的癌症类型，其终生风险为1 / 143(0.7%)。随着人们年龄的增长，被诊断为多发性骨髓瘤的风险会增加，大多数被诊断为65岁或以上的人。男性患多发性骨髓瘤的可能性比女性稍高，而非裔美国人患这种癌症的可能性是女性的两倍。然而，开始诊断为多发性骨髓瘤的最大危险因素是已经有浆细胞疾病。有意义不明的单克隆抗体病(MGUS)或孤立性浆细胞瘤的患者最终会发展为多发性骨髓瘤。

多发性骨髓瘤是一种克隆B细胞恶性肿瘤，其特征在于骨髓中末端分化的抗体产生血浆细胞的积累。骨髓瘤细胞内的遗传突变及其与各种细胞因子和生长因子的相互作用有助于疾病的侵袭和增强的耐药性。患者一般是无症状的直至非常晚期疾病。一旦发现疾病，骨骼中的定位，特别是脊柱，是常见的。目前，黄金标准疗法是多柔比星和地塞米松的组合与硼替佐米。Bortezomib的添加改善了接近50％的整体反应速率。¹

一种常用的细胞系来评估多个骨髓瘤的新疗法是mm.1s。MM.1S来自42岁的非洲裔美国女性，并被记录在明确CD25，CD38，CD52和CD59。它还表达了糖皮质激素受体，是地塞米松的敏感性。²为了更有效地进行监控在活的有机体内疾病进展，Covance用荧光素酶（mm.1s-pmmp-lucneo）转染mm.1s系列。通过生物发光成像（BLI），我们可以通过时间监测易溶性疾病进展，并找到可重复的在活的有机体内(图1和图2)。

图2:NSG小鼠中MM.1S-pMMP-LucNeo人多发性骨髓瘤:疾病进展-载体控制的代表性图像

平均肿瘤总负荷BLI信号

在SCID米色小鼠中，肿瘤体积翻倍的中位数时间为~2天(图3)，到发病/死亡终点的中位数时间为35-45天。为了进一步优化MM.1S-pMMP-LucNeo模型，我们对NSG小鼠株的生长特征进行了描述，该菌株显示出更严重的疾病发作(植入后7天对SCID小鼠15天)。在NSG小鼠中，肿瘤体积倍增时间为~1.8天(图4)，到终点的中位时间为~21天，大约是SCID米色小鼠总生存时间的一半。

图3:SCID米色小鼠中MM.1S-pMMP-LucNeo人多发性骨髓瘤:平均总肿瘤负担BLI信号

平均体重变化

在我们研究的所有小鼠品系中，动物在整个研究过程中都相对无症状，只有在疾病晚期才开始出现症状(图5和6);类似于这种疾病在人类身上的表现。小鼠常见的晚期临床症状包括嗜睡和瘫痪。这些动物的BLI显示信号在脊柱、长骨和下颌骨的定位。单剂硼替佐米(Velcade^®)对疾病进展的影响有限。这与临床数据显示，硼替佐米与其他药物联合使用可改善治疗反应类似。考虑到模型的可重复性以及疾病进展和反应的转译方面，MM.1S模型为评估新的单药治疗和药物组合提供了平台。

图5:SCID米色小鼠中MM.1S-pMMP-LucNeo人多发性骨髓瘤:平均体重变化