C1498-Luc-mCherry：同基因急性髓细胞白血病（AML）模型

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的血液系统恶性肿瘤，确诊后5年生存率约为25%。[1]尽管三分之二的AML患者接受标准大剂量化疗后获得缓解，但50%的患者在缓解后复发。大多数复发发生在最初治疗的2到3年内，由于疾病的分子异质性，每个患者都有复发的风险。[2]这推动了探索新的治疗方法，特别是基于免疫的治疗，因为AML细胞表达两种主要的组织相容性复合物（MHC）I类和II类，使其成为先天性和适应性免疫反应的易感靶点。[3]

在我们的2017年4月车型亮点本文介绍了C57BL/6小鼠C1498-Lucyaboapp体育官网-mCherry系统性急性髓系白血病临床前模型的建立。作为播散性模型，该线具有高度侵袭性，基于生物发光成像（BLI）的中位肿瘤倍增时间为1.3天，中位总生存期为~23天。在继续努力扩大模型的免疫肿瘤学应用，我们在这里提出的数据对免疫检查点封锁的反应。

C1498 Luc-mCherry肿瘤细胞分布

静脉注射细胞后，我们发现实性肿瘤肿块会在卵巢、肝脏和脊柱等组织中形成。为了了解C1498 Luc-mCherry肿瘤细胞在模型中的分布，我们对脾脏、骨髓和卵巢周围发现的肿瘤进行了流式细胞术。从5只C57BL/6小鼠植入C1498-Luc-mCherry后21天采集样本。由于该细胞系为髓系恶性肿瘤，因此在卵巢周围的肿瘤中，97%的分析细胞为CD45+，这并不奇怪。通过对mCherry的检查，我们确定脾脏（~2%）和骨髓（6%）中存在极少的肿瘤细胞，而卵巢肿瘤中几乎78%的CD45+细胞是mCherry+（图1A）。卵巢肿瘤H&E染色切片的组织病理学评估证实存在形态相似的均质肿瘤细胞群。肿瘤肿块由中等多形性的肿瘤细胞组成，细胞核由圆形到椭圆形，细胞质稀少，有大量的有丝分裂像（图1B）。

C1498-Luc-mCherry对环磷酰胺的反应

为了证实C1498-Luc-mCherry肿瘤模型对环磷酰胺的敏感性，我们测试了用于治疗多种癌症（包括白血病）的广谱化疗药物。100mg/kg治疗后完全消退，90%（9/10）无瘤生存（TFS，图2）。尽管我们看到病情缓解，环磷酰胺治疗的动物在尸检时显示卵巢和卵巢角增大，脾脏变色，腹膜积液。环磷酰胺治疗的细胞毒副作用包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染易感性增加、不孕症和其他恶性肿瘤的致癌风险。化疗的严重毒性为探索免疫疗法等替代治疗方法开辟了道路。

C1498-Luc-mCherry对阻断免疫检查点的反应

先前发表的数据表明，C1498模型在体内表达PD-L1，并且用抗PD-L1抗体阻断可提高存活率。[4]在我们的研究中，我们评估了C1498 Luc-mCherry模型对已确诊疾病的C57BL/6小鼠中抗mPD-1和抗mPD-L1免疫检查点抑制剂的反应。抗-mPD-1或抗-mPD-L1治疗可导致适度的肿瘤生长延迟（分别为3天和5.2天，不包括抗-PD-L1组的异常值）和延长寿命（分别为25%和16.7%，图3和图4）。未观察到与治疗相关的体重不良反应，然而，随着疾病的进展，所有组的腹水积聚导致腹胀。尸检显示卵巢有肿块，肝脏有斑点，淋巴结肿大。

PD-1/PD-L1阻断AML免疫治疗的初步临床试验报告表明，对免疫调节剂的成功反应，与许多癌症一样，仅在AML患者的特定亚组中出现。[5]一般来说，对AML患者使用免疫检查点抑制剂的单一治疗被认为是无效的由于疾病进展迅速，反应窗口小，肿瘤异质性，导致其发病率超过了最低限度。因此，临床重点正转向联合治疗。由于在该模型中对抗mPD-1和抗mPD-L1的反应是最小的，它为临床前研究与这些免疫调节剂的新药物组合提供了充足的机会。yaboapp体育官网

联系人Covance今天讨论一下C1498-Luc-mCherry模型是否适合你的下一个AML研究。

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