C1498:小鼠急性髓系白血病(AML)模型

作者：

迪伦·丹尼尔博士，科学发展部主任

日期:

2017年4月

急性髓系白血病(AML)是一种进展迅速的髓系白细胞恶性肿瘤。据估计，2017年美国将出现21380例AML新病例和10590例死亡。急性髓系白血病最初是由骨髓中去分化或未分化的髓系白细胞过度增殖引起的。随着病情的发展，会在血液和其他次级淋巴器官中发现AML母细胞。贫血和白细胞减少的症状是由于AML细胞的增殖抑制了正常的骨髓造血。AML的特征是由基因组改变和基因表达谱定义的复杂亚型。对于能够耐受这些疗法的患者，治疗通常从强化化疗开始，然后进行异基因骨髓移植(BMT)。老年急性髓系白血病患者常常无法耐受强化化疗或BMT，因此需要更少的衰弱治疗选择，包括免疫治疗。

C1498是一种小鼠AML细胞系，在C57BL/6小鼠中自发产生，并在同基因小鼠中积极生长。Covance的C1498线已经被荧光素酶和mCherry激活，分别允许通过生物发光成像（BLI）和流式细胞术定量分离组织中的肿瘤负担来监测全身肿瘤生长。将C1498-luc-mCherry静脉注射到同基因C57BL/6小鼠体内可导致细胞进行性生长，如BLI所监测（图1A），在疾病进展过程中，在长骨（骨髓）和其他播散部位有明显信号（图1B）。

生存(发病率/死亡率)动力学(图2A)显示中位生存时间约为23天;然而，小鼠在疾病进展过程中并未出现体重下降(图2B)。

尸检时评估宏观肿瘤负荷（表1）。肉眼可见肿瘤最常见的部位是肝脏、淋巴结、卵巢和脊柱。通过利用C1498系中的mCherry表达，可以在动物尸检时通过流式细胞术分析组织肿瘤负荷。图3显示了量化淋巴结中McHery+AML细胞的代表性门控方案。在第21天，AML肿瘤负担占淋巴结、卵巢和肝脏细胞总数的百分比是广泛的（表2）。

目前正在进行多项AML免疫治疗临床试验，包括15多项抗PD-1或抗PD-L1检查点抑制剂的试验。据报道，C1498在细胞培养中表达低水平的PD-L1，但显著上调PD-L1表达体内。1 PD-L1表达在活的有机体内使模型对PD-1阻断引起的肿瘤生长延迟敏感。AML患者肝脏中CD4+和CD8+T细胞浸润显著增加。这些已发表的数据表明，C1498-luc-mCherry将是一个理想的模型，用于测试与检查点抑制剂的免疫治疗组合。

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